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炎症与发热：（三）SIRS-MODS-DIC 我们每个人都时刻处在不断变化的内外环境之中，机体为了维持生存则需要不断做出反应和调节，即全身性非特异性适应反应。当刺激不厉害的时候，机体适当性防御反应即可，有益无害，值得肯定。但刺激过于猛烈，甚至超过机体的承受能力的时候，将会引起机体的非特异性损伤，可以是心理或/和机体上的。其中机体上的非特异性损伤多为理化、生物因素所致，也最为常见。如反应过于强烈，机体的代偿动员能力不足以克服该刺激对机体的影响的时候，则可能迅速出现多脏器衰竭甚至死亡。所以，这种非特异性的应激反应属于双刃剑，既抗损伤又致损伤。机体的应激反应可表现在基因、细胞、器官、全身乃至精神活动等多个水平。其中神经内分泌反应可由躯体和心理应激引起，也是中心内容。而急性期反应、细胞水平的反应主要见于躯体的应激。神经内分泌系统的主要变化为蓝斑-交感-肾上腺髓质系统及下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴的强烈兴奋。同时，副交感神经也被激活，使机体处于相对静止和退缩状态，出现缓慢心率、低压、大汗、晕厥等现象。另外，外在强烈刺激可引起抗利尿激素（下丘脑-神经垂体）的分泌增多。肾上腺髓质系统的中枢效应主要是引起兴奋、警觉、紧张和焦虑等情绪，与去甲肾上腺素的释放有关，而丙咪嗪的抗抑郁即利用了此机制，可使受体部儿茶酚胺浓度升高。肾上腺髓质系统的外周效应主要表现为血浆中的儿茶酚胺浓度的迅速上升。对心血管系统有明显兴奋作用，还可引起支气管扩张，有利于增加肺泡通气量。儿茶酚胺还可作用于胰岛细胞，使胰高血糖素分泌增加，并促进脂肪动员，有利于满足机体在应激状态下的能量供应。另外，交感肾上腺髓质系统的兴奋还可使肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。肾上腺皮质轴兴奋的主要中枢效应包括抑郁、焦虑等情绪行为改变和学习、记忆能力的下降，与CRH分泌增多有关。肾上腺皮质轴的外周效应主要与糖皮质激素的分泌增加有关。糖皮质激素可促进蛋白质分解及糖原异生，补充肝糖原的储备，抑制外周组织对葡萄糖的利用，提高血糖水平，同时保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。不仅可稳定细胞膜及溶酶体膜，且抑制多种促炎介质的产生，并诱导多种抗炎介质的产生，具有强大的抗炎作用。另外，可维持循环系统对儿茶酚胺的反应性，即允许作用。虽有保钠排水排钾的作用，但肾上腺皮质危象时，往往合并有盐皮质激素的减少，仍主要表现为保钠保水排钾作用明显减弱，往往表现为脱水，而非水中毒。急性应激时糖原分解及糖异生明显增强，机体脂肪及蛋白质分解增加，血糖水平、血浆中的游离脂肪酸、氨基酸水平明显升高，不仅为机体应对紧急情况提供了足够的能源，而且为机体合成急性期蛋白（APP）及热休克蛋白（HSP）提供了原料。当机体在高温环境下所表现的以基因表达变化为特征的防御适应性反应也称为热休克反应（HSR），热休克反应会伴随着热休克蛋白（HSP）的产生。当热刺激导致机体蛋白质变性，使之成为未折叠或错误折叠的多肽链，其疏水区域可重新暴露在外，形成蛋白质聚集物，对细胞造成严重损伤。而热休克蛋白则可充分发挥分子伴侣的功能，来防止这些蛋白质的变性、聚集，并促进已经聚集蛋白质的解聚及复性。冷刺激引起的细胞应激反应，称为冷休克反应，冷休克会伴随着冷休克蛋白的产生。冷休克能诱导细胞产生许多与热休克相似的非特异性反应，冷刺激诱导的多基因表达也并非发生在冷刺激阶段，而是发生在恢复到生理温度后。不同的是冷刺激能减低机体酶促反应的效率、减少细胞内外物质的扩散和膜转运，而热刺激能加速这些反应。另外，严重的冷刺激还可通过冰晶的形成引起细胞膜和细胞器的破坏而导致细胞坏死。但持续的应激状态可使机体能源物质大量消耗，导致消瘦、贫血、抵抗力下降。急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加，外周血中与炎症相关的细胞增加，功能增强，补体系统激活，炎症指标、细胞因子、趋化因子等释放增多，但持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制，尤其在MODS晚期即MSOF阶段，整个免疫系统处于全面抑制状态，体内的炎症细胞功能低下，可导致炎症反应无法局限。另外，炎症反应导致非特异性免疫系统的被激活，以及免疫复合物的形成再次激活补体，均可导致各系统脏器的非特异性炎症，细胞变性坏死，脏器功能障碍。急性应激时，血液的凝固性增高，粘滞性增加，纤溶活性增强，这些改变虽有抗感染和防止出血的作用，但也具有促进血栓形成，诱发DIC等不利影响。 MODS:是多器官功能障碍综合征，而MOF是MODS发展到严重阶段的多器官衰竭。诊断MODS有几个要点需要注意：首选，MODS是指严重感染、创伤24小时后同时或序贯出现的两个以上器官或系统的功能障碍，之所以提到这个24小时，我想应该与引起MODS的主要发生机制有关，因为从炎症到SIRS，再到全身炎症反应的失控必然有一个时间的过程。其次，MODS不包括各种慢性疾病终末期的脏器功能衰竭。再次，若有慢性器官功能障碍或处于代偿状态，但由于感染、创伤、手术等诱发因素的刺激而恶化的，仍可认为符合MODS的诊断。最后需要注意的是，MODS与慢性心、肺、肝、肾等单一脏器的疾病过程中合并其他脏器功能障碍的概念不同，发生MODS的患者发病前脏器功能良好，或代偿功能良好，发生MODS后，其功能的损伤在疾病早期多是可逆的，即使发现和干预，功能可基本恢复到发病前得状态。同样因为目前主流看法仍是MODS的主要发病机制是持续和失控的全身炎症反应，而多脏器衰竭是全身炎症反应失控的最终结果。全身炎症反应的失控，其前提首先是需要有炎症反应，即能够引起MODS的病因与能够引起炎症反应的病因同样存在高度的重叠，所以无需赘述。其他与MODS发生相关的机制可能还有肠道细菌移位及肠源性内毒素血症、缺血再灌注损伤、细胞凋亡等，这里亦不再赘述。任何可以导致机体组织损伤的因素都可能引发炎症，常见的有生物性因素（感染、毒素）、理化性因素（高低温、紫外线、放射性、强酸碱、强氧化剂、坏死组织分解物、病理的代谢产物如尿酸尿素等）、免疫反应（超敏变态反应、自身免疫性疾病、微生物感染后诱发的免疫反应等）、异物及组织坏死物等，这些统统可以称为致炎因子。只有当生物进化到具有血管时，才能发生以血管反应为中心环节，同时又保留吞噬和清除功能的复杂而完善的炎症反应。炎症反应的目的是清除异物、控制感染和修复组织，适量的抗炎介质有助于控制炎症，机体炎症反应与抗炎反应能够保持平衡则可维持和恢复内环境的稳定，即一般情况下炎症对机体是有利的。但严重的超敏反应炎症过于剧烈是可以威胁患者的生命。发生在特殊部位或脏器的炎症可造成严重的后果，如脑炎可因水肿压迫生命中枢，喉炎声带炎可阻塞气道，心肌炎可导致恶性心律失常、心衰甚至心脏聚停等。如炎症失去控制，不断放大，全身蔓延，则可导致全身炎症反应综合征（SIRS）。循环血中的炎症细胞一旦流经病灶部位，会发生细胞表面黏附分子与血管内皮细胞间的接触和初步黏附反应，并受到刺激，发生进一步加强的黏附、变性、趋化、穿过微血管壁迁移入病灶组织、脱颗粒及释放的反应，即炎症细胞的活化。若局部组织炎症反应过度和失控，则炎症细胞被大量激活，产生大量促炎细胞因子和炎症介质，释放泛滥入血，随血液循环带到远隔部位后，则进一步引起炎症细胞播散性活化，通过自我放大的级联反应，释放更多量的炎症介质，最终造成远隔部位脏器的损伤。而肺是全身静脉回流的主要滤器，又是重要的代谢器官，由全身组织引流来的许多代谢产物以及内毒素、病原微生物、炎症细胞、炎症介质都要经过肺脏，且肺部本身富含巨噬细胞，发生SIRS时容易被激活，在促炎介质作用下易释放血管活性物质和多种炎症介质。这就解释了为什么MODS患者的急性肺损伤（ALI）发生率可达九成做左右，而病情继续恶化者可发生为ARDS。同理，肝脏因为其特殊的解剖结构，是肠道细菌、毒素入血所接触的首个器官，且肝组织富含大量的Kupffer细胞（巨噬细胞的一种，占体内巨噬细胞的85%左右），再加上严重创伤和全身感染都可引起肝血流减少，直接影响肝实质细胞和Kupffer细胞的能力代谢，这些因素叠加起来，最终导致多种活性介质的释放和肝脏的损害，肝功能障碍一般首先表现为黄疸和转氨酶轻度升高（正常值上限的2倍以上），很少出现生化指标的明显异常和肝性脑病的发生，因为肝脏一般都有很好的代偿能力。继发于SIRS的肾功能障碍多发生在原发致病因子侵袭5天以后，先期一般病情稳定或好转，以后再次恶化，即双相迟发型表现，其机制与肾持续缺血、肾毒素等有关，病理变化多为急性肾小管的坏死。而继发于肾前性因素引起的急性肾衰竭多发生于休克后的1-5天，属于单项速发型。在病理性应激过程中，因血流的重新分布，胃肠道血流的大量减少，可导致胃粘膜变性、糜烂、坏死等，甚至是应激性溃疡的发生，同时胃肠道屏障功能的破坏，可引起肠道细菌的移位毒素入血。脑功能的维持，则依赖于躯体其他脏器系统功能的完整，一旦有其他系统或脏器的严重衰竭，患者可表现为反应迟钝、意识和定向力障碍，甚至是昏迷。非感染性MODS的心肌病变与急性感染性MODS的心肌病有着共同的特点，都是在全身性炎症反应综合征（SIRS）的平台上发生和演变。多种危重病，如重症感染、创伤、大出血、重症胰腺炎、烧伤和高危手术等，以及由其引起的各种休克、急性呼吸衰竭（ARDS）、腹腔间隙综合征（ACS）和多器官功能障碍（MODS）/多器官功能衰竭（MOSF）等，特别是老年人，存在危重病时，很多情况下易出现低氧血症，水电解质酸碱失衡（高血钾、酸中毒对心肌有直接抑制作用），循环灌注不良，组织器官缺氧。再加上高代谢、高心排、高氧耗等会明显增加心脏的负担。以及存在多种代谢毒性因子损害心肌，包括心肌抑制因子，还有患者可能存在基础性的冠心病或其他器质性心脏病，以及存在医源性因素（如用心肌毒性药物、补液过快过多等）。这些因素共同引起全身性炎症反应相关性心肌病，它是MODS的一部分，而脓毒性心肌病理应属于其中的一种类型。这种心力衰竭的发生与慢性充血性心力衰竭急性发作，以及急性心肌梗死时急性心力衰竭明显不同，既不是由于某支冠脉流域大量心肌细胞坏死，导致左心室收缩和/或舒张失协调所致，也不是由于慢性心肌劳累无力的急性恶化，它是一种在现患危重病之前并不存在，随着危重病的发生而出现，又随着危重病的治愈而恢复的潜在、可逆性的心肌病变导致的心力衰竭。 DIC:在机体维持正常血压循环或生理性止血过程中，凝血系统、抗凝系统、纤溶系统即血管血细胞（尤其血小板）构成了凝血与抗凝血平衡的四个基本环节。生理性止血的基本过程，首先是受损血管局部和附近小血管的收缩。其次，血小板通过黏附、聚集、活化、释放、收缩、吸附等功能形成松软的止血栓。由于松软的血栓难以抵御血流的冲击而需要进行加固，所以最后，凝血系统的启动，可促使纤维蛋白原转变为不容性纤维蛋白，并交织成网，与血小板一起形成牢固的止血栓，即血液凝固。 生理性凝血在激活凝血的同时，也会激活抗凝和纤溶系统，这既保证了凝血反应以一定强度在有限的局部进行，又不至于影响全身的凝血与抗凝血稳态。瀑布式凝血分为内源性、外源性、共同途径三个部分。内源性途径参与凝血反应的凝血因子全部来自血液内部。外源性途径主要由组织因子（TF）暴露于血液而启动，生理情况下血液里一般不存在组织因子，但如果发生组织、细胞损伤或全身炎症反应时，组织因子便可大量出现在血液里，所以外源性凝血主要受组织因子途径抑制物（TFPI）的调节。内源性和外源性途径的交汇点在因子Xa的形成，凝血酶原在凝血酶原酶复合物的作用下生成凝血酶，纤维蛋白原在凝血酶的作用下生成纤维蛋白单体（FM），纤维蛋白单体在凝血因子及钙离子的作用下可转为不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块，这些路径为共同途径。 抗凝系统包括三个主要组成部分，一是蛋白C系统，二是血浆抗凝因子，三是细胞抗凝系统。蛋白C（PC）由肝脏合成，能被凝血酶激活为活化的蛋白C（APC），可同时在内外途径发挥抗凝作用，蛋白C系统主要发挥防止正常血管内皮部位凝血反应的发生及凝血块形成的作用。血浆抗凝因子主要包括TFPI、抗凝血酶（AT）、肝素辅助因子II（HCII）、肝素及肝素样物等，TFPI是由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，游离型可发挥抗凝作用，在钙离子的参与下能够结合并灭活因子Xa，且TFPI、钙离子、Xa结合后，又能与TF-VIIa结合，进而抑制VIIa的活性。AT是主要由肝脏和内皮细胞合成的一种糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制物，可结合并中和凝血酶活性，其单独抗凝活性较低，但与肝素结合后抗凝活性可增强倍以上。HCII也属于丝氨酸蛋白酶抑制物，同样可结合凝血酶致其失活，单独作用亦低，与肝素和用，抗凝活性可增强倍，但作用无AT强烈，且对因子Xa活性几乎无影响。正常情况下，血浆中检测不到肝素，肝素本身作用很弱，其强大的抗凝作用主要是通过肝素依赖性抗凝蛋白，比如AT、HCII来实现的。内源性肝素样抗凝无大多结合于内皮细胞表面，发挥抗凝作用。细胞抗凝系统主要包括单核巨噬细胞系统和肝细胞。单核巨噬细胞可清除组织因子、免疫复合物、内毒素等促凝物，以及活化的凝血因子、纤溶酶等。肝细胞能摄取并灭活已经活化的凝血因子。 纤溶系统由纤溶酶原（PLg）、纤溶酶（PLn）、纤溶酶原激活物（PA）、纤溶抑制物组成。纤溶分纤溶系统的激活和纤维蛋白的降解两个阶段。纤溶激活又分内、外激活途径。内源性途径是指在凝血系统激活后，凝血酶与其他凝血因子共同作用，可直接激活纤溶酶原生成纤溶酶。外源性途径是指由组造型纤溶酶原激活物（t-PA）激活纤溶酶原生成纤溶酶的过程，当组织严重损伤时，可导致大量t-PA释放入血，由血管内皮细胞（VEC）产生的t-PA是防止血栓形成的主要因素。因此，凝血激活后既能通过内源性，也能通过外源性途径激活纤溶系统。因严重组织损伤致大量t-PA大量入血后引起的纤溶亢进和出血倾向，称为原发性纤溶，多属于外源性激活途径。由各种原因引起凝血活化，并经内源性激活途径引起的纤溶亢进过程，称为继发性纤溶。纤溶酶原在纤溶酶原激活物的作用下转变为纤溶酶（PLn），纤溶酶作用于纤维蛋白（Fbn）及纤维蛋白原（Fbg），最终生成纤维蛋白降解产物（FDP）A、B、C、D、X、Y、E等片段，其中某些成分有抗凝、抗血小板聚集及增高血管通透性的作用。 血管内皮细胞（VEC）是一种多功能细胞，除屏障、物质转运、非特异性免疫等功能外，还对血液流变学、血管通透性、凝血、抗凝及纤维蛋白的溶解具有调节作用。正常情况下的VEC主要表现为抗凝剂抗血栓形成的特性，但在病理情况下，则主要表现为促进止血、血栓形成以及加强炎症反应的作用。 在病理状态下，四个基本环节及相互协调发生障碍，会出现凝血和抗凝血的平衡障碍，临床特征可分为两种基本类型，一是血栓形成，二是止、凝血功能障碍。血栓是指在非出血情况下发生过度的止血反应，即病理性止血凝块的形成，特点是血液凝固性增高和/或抗凝功能减弱。血栓形成的基本病因常与血管损伤、血液成分及血液流变学有关，临床上许多疾病或病理过程，如高血压、糖尿病、恶性肿瘤等可通过不同机制影响血栓的发生与发展。常见的血管内皮细胞损伤因素有机械损伤、免疫因素、感染因素、化学物质和代谢产物的作用、血流动力学异常以及缺氧等等，同样与能够引起炎症反应因素有着高度的重叠。凝血因子、抗凝因子的异常，纤溶功能的降低，血小板活化或增多，甚至是白血病、红细胞的异常，这些血液成分的变化对病理血栓的形成都有积极促进作用。另外，血液黏度和血液流场的改变，这些血液流变学的异常亦可促进病理血栓的形成。 止、凝血功能障碍可引起出现倾向，特点是血液凝血降低和/或抗凝功能增强。血小板数量减少和功能缺陷、凝血因子缺乏或结构异常、纤溶功能亢进、病理性抗凝物质的产生等均可导致止血、凝血功能的异常。其中，循环中出现病理性抗凝物质大多是获得性的，而DIC时产生的大量纤维蛋白原降解产物则是引起止、凝血功能障碍的主要原因。异常遗传性毛细血管扩张症、艾唐综合征的先天性因素，以及血管壁的免疫损伤（无菌性脉管炎、过敏性紫癜等）、非免疫性损伤（维生素C缺乏、老年性紫癜、长期应用糖皮质激素可使蛋白分解增加致小血管壁变薄-类固醇性紫癜等）及其他损伤（感染性血管性紫癜、异常蛋白血症性血管性紫癜等）等获得性因素均可导致止血功能的障碍。导致凝血功能下降的原因一般可归因三大类，一种为稀释性，比如大出血低血量休克。一种为功能性，主要因为血液所处的环境发生的根本性的变化，从而影响到了凝血功能的发挥，比如低体温、酸中毒等等。还有一种为消耗性，DIC为其典型，可表现为血栓形成和止、凝血功能障碍这两种类型的凝血和抗凝血功能失衡的先后或同时发生。即部分MODS的患者可表现为凝血与抗凝平衡的紊乱，甚至是DIC的发生。 DIC是继发于特定基础疾病的、因凝血系统过度激活和微血管广泛损伤导致弥散性微血栓形成，并伴有纤溶异常亢进的获得性临床综合征。临床主要表现为出血倾向、循环衰竭、多器官功能障碍以及溶血性贫血的发生。DIC时纤维蛋白可在微血管内组丝成网，造成红细胞的机械性损伤，致裂体细胞的产生，称为微血管病性溶血性贫血，尤其常见于慢性及亚急性DIC的患者，对诊断具有重要意义。红细胞的破坏，也可出现明显的溶血症状，比如寒战、高热、黄疸、血红蛋白尿等等。但微血管病性溶血性贫血并非DIC独有，也可见于恶性高血压、急性肾衰竭、TTP以及广泛癌转移等疾病。其诊断主要看是否有疾病基础，以及临床表现及实验室检查。实验室检查主要看血小板、纤维蛋白原、PT、D二聚体的动态变化。目前认为，在严重创伤、败血症等所引起DIC的过程中，SIRS所导致的炎症介质、细胞因子泛滥以及由其介导的血管内皮细胞与白细胞之间相互作用，是凝血亢进、抗凝和纤溶受损的主要原因与机制。炎症过程中，血管内皮细胞屏障功能下降，导致毛细血管通透性增高，还可表达血管黏附分子和趋化因子，促使白血病黏附并穿过血管壁向炎症部位游出。内皮细胞膜上还能表达启动外源性凝血途径的组织因子，产生促进血小板黏附、聚集、活化的物质，促进局部血栓的形成。血小板受刺激被激活后能合成和释放多种物质，不仅参与止血和凝血反应，还能参与炎症反应。血小板可合成和释放的物质有白三烯、前列环素、血小板活化因子、细胞因子、趋化因子及生长因子等。比如，严重创伤、烧伤、外科手术、产科意外、病变器官组织的大量坏死、癌细胞血性转移等严重组织损伤因素，以及感染性、免疫性、蛋白水解酶、颗粒或胶状物质、内毒素等因素都可称为DIC的触发因素，都可促进组织因子释放入血，导致DIC的发生，而这些个因素几乎均可引起炎症反应，且各种导致炎症反应的因素几乎均可导致血管内皮细胞的损伤，尤其是微血管部位的VEC；各种因素导致血小板的激活可加速并加重DIC的进程；各种原因导致的红细胞破坏，可释放出腺嘌呤核苷二酸（ADP）和红细胞素，ADP可促进血小板聚集，红细胞素具有TF样作用；肿瘤细胞可生成、释放TF类物质激活凝血系统；出血坏死性胰腺炎时胰蛋白酶大量入血，具有直接激活凝血酶原的作用；羊水栓塞时羊水中的大量TF样成分能够激活凝血系统；蜂毒、蛇毒等外源性促凝物质能直接激活因子X、凝血酶原、或直接使纤维蛋白原（Fbg）转变为纤维蛋白单体（FM）等。此外，抗凝功能的减弱、纤溶功能的降低，以及血管舒缩性和血液流动性的改变等等，都可促进DIC的发生发展。当然，单核巨噬细胞系统的功能受损、严重的肝脏疾病、高凝状态、微循环障碍，以及其他如吸烟、糖尿病等因素，也可以影响到DIC的发生和发展。DIC的发生、发展是一个动态过程，微血栓形成与溶解在时机上并不截然分开，两者之间可存在不同程度的重叠。DIC时继发性和原发性纤溶功能的增强，其生理意义在于发挥溶解凝血活化产物Fbn的作用以限制其生产量，进而维持凝血与纤溶的相对平衡，或促进止血栓溶解和损伤修复过程使血管再通。正因为如此，其治疗相当复杂。因其始动环节是凝血系统激活和大量血栓的形成，故使用AT、肝素等阻断凝血反应的恶性循环，并从根本上抑制继发性纤溶的强度，就成为DIC的主要治疗手段，即在充分抗凝的前提和基础上，应用新鲜全血或血浆、浓缩血小板、各种凝血因子制剂，可有助于纠正和恢复机体凝血与抗凝血之间的平衡状态。肝素是抗凝的首选，原则是早期应用，疗程足，一般成人可-1u/d，或-u/h，连续滴注，直到消耗性凝血病完全控制，期间应将ATPP控制在正常对照值的1.5到2.5倍。对于有肝素相关性血小板减少症（HIT）发生的情况下，可低分子肝素或其他药物替代治疗，低分子肝素一般不会引起HIT，可以不进行ATPP监测。 附1：常见凝血指标解读 出血时间（BT）是血液经血管破损处溢出血管外直至出血停止所需要的时间，反应的是生理性止血的全过程。凝血时间（CT）是指血液离开血管，在体外发生凝固的时间，主要是测定内源性凝血途径中各种凝血因子是否缺乏，功能是否正常，或者是否有抗凝物质增多，与血小板功能基本无关。凝血酶时间（TT）反应的是血液中的纤维蛋白原变为纤维蛋白的时间，当继发性纤溶亢进时，血浆中存在大量抗凝活性的FDP组分，以同样剂量的凝血酶使患者血浆凝固所需的时间明显比正常血浆凝固所需的时间长，即TT延长。活化凝血时间（ACT）及活化部分凝血酶时间（APTT）反应的是内源性凝血系统状态，常用于检查肝素的用量，降低常见于高凝状态，增高常见于血友病。凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR）反应的是外源性凝血功能指标，也是双香豆素类（双香豆素、华法林等）抗凝治疗的常用监测指标。由于炎症反应可导致纤维蛋白原增加，一旦有数值明显下降，应考虑有消耗增加。D二聚体只来自于纤维蛋白的降解产物，是继发性纤溶的标志性物质，故对诊断血栓性和消耗性疾病有较高的特异性。纤维蛋白单体（FM）是凝血过程中的中间产物，可与纤维蛋白降解产物X片段形成X-FM复合物，而鱼精蛋白可使此复合物解离，导致纤维蛋白单体重新游离出来而发生聚集，表现为丝絮状蛋白沉淀，此即3P试验的原理，但在DIC后期，如大分子的X片段继续被分解为更小的分子片段时，X-FM则明显减少，3P试验反而可转为阴性。判断有无凝血消耗，以及孕妇、恶性肿瘤等患者有无高凝状态，可以通过观察血小板、D二聚体、纤维蛋白原等指标动态变化。 悬浮红细胞是目前临床应用最广泛的一种红细胞制剂，是全血经离心移去大部分血浆后，加入适量红细胞保存液制备而成。浓缩红细胞是将全血中的大部分血浆在全密闭的条件下分离后剩余的部分所制成的血细胞成分。洗涤红细胞剔除了绝大部分的白细胞和血小板。冷沉淀主要用于补充纤维蛋白原。新鲜冰冻血浆（FFP）内含全部凝血因子和血浆蛋白，有效期可达1年，主要用于补充凝血因子，还有快速逆转华法林作用，紧急对抗华法林作用可5-8ml/kg。 附2：常见溶栓抗栓药物的特点 临床上常用的抗血栓药主要包括抗凝药、抗血小板药，血栓的形成可分两种，一种是由于疾病病理生理变化，造成血流缓慢或停滞所以引起的静脉系统血栓，可用抗凝药物防治。一种是因血管内皮损伤，血小板发生黏附、聚集而形成的动脉系统血栓，可用抗血小板药物防治。而溶栓药则主要用于急性三梗的病例，可溶解已形成的血栓。其实，没有完美的抗栓药，只有更好的评估和更合理的使用。 目前有维生素华法林K拮抗剂类和非维生素K拮抗剂类两大类口服抗凝药。 华法林：其地位一直被挑战，但从未被超越。属于香豆素类抗凝药，是维生素K拮抗剂，可通过干扰肝脏合成维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X，从而达到抗凝，预防血栓的目的。这些凝血因子抑制作用的半衰期分别为60h、6h、24h、40h，即服用药物后需2-3天才能发挥抗凝作用，停药后3-5天这些凝血因子浓度才回复正常，药物的抗凝作用才消失。抗凝早期（24-48h）时查INR可能会升高，主要是由于VII耗竭所导致，但此时的抗凝其实并不充分，需要注意。华法林在体内的代谢主要是通过肝脏细胞内的细胞色素P酶，凡是能影响此酶活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，增强抗凝作用，反之能诱导此酶活性的药物，可减弱华法林的抗凝作用。另外，华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率接近99%，凡是与血浆蛋白结合率高的药、食物，都可与华法林产生竞争，从而增强其抗凝作用。华法林可通过抑制蛋白C、蛋白S产生促凝作用，所以应用初期会有高凝状态，而其抗凝作用真正起效时间一般要三天以后。正因为这些原因，血栓性疾病的急性期需要肝素/低分子肝素与华法林进行桥接，重叠至少5d以上，即在给予肝素/低分子肝素的第1或第2天，并调整剂量（采用日增减1/4片，周总剂量调整），当INR达目标值并持续2天以上后，可停用肝素/低分子肝素。 机械瓣多为肽铝合金，表面缺乏人体组织细胞的覆盖，容易激活凝血机制，需要终身抗凝。生物瓣膜虽是生物材料，但瓣环周围需经缝合，一般也至少需要抗凝3-6月，但在特殊情况下，仍需长期抗凝。比如，二尖瓣单瓣的病变，若合并左心房扩大、房颤，即使植入生物瓣，术后仍面临极高的血栓栓塞的风险，故仍需长期抗凝。多采用华法林抗凝，一般机械主动脉瓣INR可维持在1.8-2.2，机械二尖瓣可维持在2.0-2.5，机械三尖瓣维持在2.5-3.0。这主要是因为主动脉瓣处血流快，不容易形成血栓，INR值要求相对较低，二尖瓣血流速度次之，三尖瓣处血流最慢，其INR值要求相对要高。生物瓣可维持在1.5-2.0左右。肺栓患者，INR可控制在2-3之间。房颤患者CHA2DS2-VASC评分≥2分，需长期口服华法林，降低脑卒中发生率。如患者为住院病人，起始量可给3mg，如门诊病人，起始剂量可给1-3mg，最大维持剂量一般为3mg，具体根据疾病特点所要求的INR目标值来定。一般来说，对于无出血并发症的患者，如INR超标但小于3时，可减少1/4片，3天内复查；如INR小于5时，该日停药，次日复查INR，如复查仍高于3，继续停药1次，如复查降到3以下，可在原来的基础上减少1/4片；若INR超标但小于9，可停用华法林，肌注维生素K15mg，6小时后复查，次日再复查。若INR大于9，可停用华法林，肌注维生素Kmg，6小时后复查，次日再复查。总的原则是，只要有INR超标，则需同时寻找和纠正影响抗凝强度的因素，比如常见的感染、药物（胺碘酮、甲硝唑、喹诺酮、奥美拉唑等）、饮食、饮酒等，不应盲目地增减用药剂量。对于有出血并发症的患者，则无论INR如何，均应停华法林，肌注维生素K15-10mg，必要时输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物或凝血因子制剂，随时监测INR。急诊手术者需纠正INR《1.6。4小时以内的漏服，可及时补上，超4小时的漏服，可第2天继续正常用药，切忌不可加倍，如果连续两天漏服，可按照重新开始服药处理。对于服用华法林，同时需要做手术的患者，应术前5天停用，在充分止血的前提下，可术后12-24小时重新开始口服治疗。其中，对于有较高血栓栓塞风险的患者，应采用桥接治疗，如普通肝素桥接，应术前6小时停止肝素治疗，如采用低分子肝素桥接，应术前24小时最后一次给药，如手术出血风险较高，术后的桥接抗凝治疗推荐在48h之后进行。 非维生素K拮抗类抗凝药（NOACs）：属于新型抗凝口服药，对于服用华法林后无法检测凝血功能，或者始终无法达标，或不愿意反复抽血化验的患者，可选择新型口服抗凝药物，即非维生素K拮抗类，目前国内常用的有达比加群和利伐沙班两种。NOACs不同于华法林可作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子（Xa/IIa）来控制凝血瀑布中的靶点。其优势在于安全性和有效性高，具有可预测的药代动力学和药效学特效，且无需监测凝血功能。达比加群应在进食时服用，利伐沙班需在进食时或进食后服用，服药应整片送服，不能咬碎或咀嚼。可快速在体内消除，所以即使有出血，往往也会自发停止。服用非维生素K拮抗类抗凝药时，应尽量避免服用阿司匹林、华法林、非甾体类抗炎药，以免增加出血风险。NOACs禁用于与凝血功能障碍和临床出血风险相关的肝脏疾病患者。服用此类药物时，应监测肾功能。对于肌酐清除率小于50ml/min的患者，其用量应当减少。 达比加群脂：属于非肽类凝血酶抑制剂，可抑制IIa因子，口服吸收后在体内可转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，达比加群可结合于凝血酶的纤维蛋白特异性结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白。与肝素相比，有直接抑制血块中的凝血酶、起效快、作用时间短、出现倾向小，无免疫源性等优点。主要用于非瓣膜性房颤患者的脑卒中预防。TT值与达比加群浓度存在线性关系，但过于敏感，所以仅用于判断达比加群是否存在。达比加群低血浓度时，APTT基本不变，较高浓度时达比加群浓度和APTT可呈线性关系，若APTT大于高限的2倍，则有高出血风险。服用达比加群患者的PT值一般无明显变化。达比加群主要以原形经肾脏排出，所以肾功能是影响达比加群血药浓度最主要的因素。一般来说肌酐清除率大于50ml/min的患者，其血药浓度个体差异较小，但肌酐清除率为30-50ml/min的患者，则个体差异较大，需监测凝血功能，根据APTT值调整剂量。需注意达比加群目前无明显拮抗药物。 利伐沙班：Xa因子抑制剂利伐沙班对凝血酶的影响较IIa因子抑制剂达比加群对凝血酶的影响明显，相比而言，达比加群可有显著增加患者冠心病事件的发生率，而利伐沙班具有肯定的减少心血管事件的作用，是目前唯一的能降低ACS后死亡率的新型口服抗凝药，也是目前唯一一个在中国被批准用于VTE治疗及复发预防的新型口服抗凝药。利伐沙班生物利用度高，性能稳定，不受年龄、性别、食物、体重影响，与其他药物相互作用小，鱼精蛋白和维生素K不会影响其抗凝活性。如伤口已止血，利伐沙班首次用药时间可为术后6-10h。主要用于髋膝关节置换手术成年患者。 肝素：是一种含硫酸基团的粘多糖，广泛存在于肺、肝、脾等组织和血管周围的肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中。可加强抗凝血酶活性，有对抗凝血酶和阻止血小板聚集等多种作用。肝素过量可引起白细胞聚集和血小板减少。可用鱼精蛋白拮抗。 低分子肝素：是通过离子交换的方法从普通肝素中解聚而成，根据交换方法的不同目前有依诺肝素钠（克赛）、那曲肝素钠（速碧林）及达肝素钠（法安明）等三种制剂。低分子肝素与血浆蛋白结合率高，主要是抑制Xa因子的活性，因不影响血小板的聚集及血小板与纤维蛋白的结合，故对出血时间BT影响小，一般无需监测凝血功能。低分子肝素生物利用度高，血浆半衰期长，有快速而持续的抗血栓形成作用，且抗凝效应易于预测。对于深部静脉血栓，或手术后血栓形成，或合并肿瘤的患者需长期抗凝时，首选低分子肝素，但肾功能损害的患者应首选普通肝素。准备怀孕的，在怀孕前3月应停用华法林，可选用低分子肝素替代。 枸橼酸钠：枸橼酸盐可与血中的钙离子螯合，从而阻止血液凝固。主要经肝脏代谢，对于肝功能严重障碍的患者，可造成体内蓄积，应禁用。 阿司匹林：主要通过抑制体内花生四烯酸代谢途径，致使TXA2（血小板血栓素A2）生成减少，最终抑制血小板黏附、聚集和分泌功能。对于明确诊断冠心病的患者，即使是稳定性心绞痛，如无药物禁忌，均应长期服用阿司匹林，最佳剂量为75-mg/d。对于有其他基础性疾病如糖尿病、高血压、高血脂，尤其是老年肥胖合并长期吸烟酗酒的患者，也可以考虑口服阿司匹林。 氯吡格雷：氯吡格雷及其代谢产物在血浆中的半衰期很短，在体内停留时间不超过6小时，必要时可与PPI类错时间给药，比如早餐前服用PPI，睡前服用氯吡格雷，通过延长时间间隔，从而减少这两类药物间的相互作用。抗血小板治疗中如需选择PPI制剂，应尽量选择雷贝拉唑或半托拉唑，雷贝拉唑主要代谢途径是经非酶降解，对CYP2C19影响较小，泮托拉唑与CYP2C19的亲和力低。 替格瑞洛：是一种血小板聚集抑制剂，其推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。 阿替普酶（t-PA）：是利用DNA重组技术将人正常细胞产生的组织性纤维蛋白溶解酶原激活剂重组而成。阿替普酶可通过赖氨酸基与血栓内的纤维蛋白结合，继而激活与纤维蛋白连接的纤溶酶原，产生纤溶酶进而溶解血栓。由于其对循环中游离的纤溶酶作用小，故其特异性较好，出血发生率低。 附3：三梗与DVT 脑梗：突发口角歪斜，半身不遂的病人，我们很容易想到脑梗，即口角歪哪边，哪边流口水，脑卒中在哪边。舌头歪哪边，哪边肢体瘫。其中，鉴别是否为中枢性面瘫，主要是看有无闭眼障碍和额纹消失，如有，则为周围性。但记忆力、听力、视力的突然减退，也需要排除脑梗的可能，尤其是头晕的患者，一定要检查有无眼震，有无指鼻试验阳性，有无感觉行走欠协调，因为也可能是后循环的病变。相对于CTA，MRA可在显示血管病变的同时清楚显示脑病变是其优点，DSA的准确性最高，是金标准。动脉粥样硬化慢性狭窄通常会促使侧支循环开发、代偿血管增生，即使突发血管闭塞，因代偿可，其症状相对轻，再灌注损伤及脑出血的发生率也低。而心源性脑栓塞，其栓子陈旧，即使把核心栓子周围的新鲜血栓溶解，血管再通，但栓子仍可前移，或因溶栓后破碎的栓子，会堵塞远端血管，可出现症状缓解后复发甚至加重。一般来说，超过4小时的血栓就比较难溶解，时间越长，越难溶解。有时候，即使血栓溶了，血管再通了，但已然造成了不可逆损伤，即无效再通，反而会加重出血转化的风险。目前，国内外推荐4.5小时以内发病的缺血性脑梗采用阿替普酶静脉溶栓的方式。总量按0.9mg/kg计算，但最大剂量不超过90mg，其中10%在1min内静脉推注，剩余的90%在1小时内静脉滴注或泵入。溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24小时后开始使用。对于不能耐受阿司匹林的患者，可考虑氯吡格雷替代。对于大多数急性脑卒中的患者，一般不推荐早期进行抗凝治疗，特殊情况下确需抗凝治疗的患者，也应在溶栓治疗24小时后使用抗凝剂。缺血性脑卒中同侧颈内动脉有严重狭窄的患者，是否需要急性抗凝，尚未统一意见。总体来说，目前均不推荐脑梗死急性期行抗凝治疗，抗凝治疗属于房颤治疗的核心策略，包含了脑卒中的一级和二级预防，加强高危患者的抗凝治疗，是我国当前的重要任务，华法林目前仍为首选用药，新型抗凝药物亦逐渐占有重要地位。急性前循环大动脉闭塞所致的脑梗死患者，如果合适，一般应争取在发作后6小时内行急诊取栓治疗。但随着影像学技术的发展，如果影像学能够提示梗死核心体积小，症状重，那么即使在发作后6-24小时内的前循环闭塞患者，亦可以考虑了进行急诊取栓治疗。对于症状快速改善型的脑卒中，可采取双抗血小板聚集治疗，但短期内多次发作者，短期内及其可能恶化转成严重的脑梗，必要时也可采取溶栓治疗。阿司匹林能显著降低脑梗塞患者的死亡或残疾率，减少复发，仅轻度增加颅内出血的风险。对于不符合溶栓条件的患者，急性期可给予口服阿司匹林-mg/d，急性期后可改为mg/d口服治疗。需要注意，对于大面积脑梗的患者，不适合双抗血小板的治疗。对于老年性脑卒中患者，扩容需谨慎，亦不推荐扩血管治疗。丁苯酞安全性好，可改善缺血区的微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流，依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，胞二磷胆碱有细胞膜稳定作用，脑活素是一种神经营养和保护制剂，吡拉西坦效果尚不明确，他汀类可降低低密度脂蛋白胆固醇，且具有神经保护作用。无论是心梗合并脑梗，还是脑梗合并心梗，目前均没有可以实际操作的指南和专家共识，最好的选择即个体化治疗。 TIA是急性缺血性脑血管病之一，是完全性缺血性脑卒中的危险信号，对症状持续大于半小时的患者，应按脑卒中流程给予溶栓评估，在4.5小时内症状仍不恢复者应考虑溶栓治疗。医院，DWI是主要诊断技术手段，如未发现急性脑梗死证据，可诊断为影像学确诊TIA，如有明确的脑梗死证据，则无论发作时间长短，均不再诊断为TIA。医院，仍采用传统24小时的定义，诊断为临床确诊TIA。由于双抗联用可明显增加出血风险，即TIA或小卒中后，抗血小板药物的选择应以单药治疗为主，至少目前还不推荐双重抗血小板治疗，阿司匹林是目前唯一被国内外指南推荐用于二级预防的抗血小板药物。抗凝治疗不应作为TIA患者的常规治疗，对于有心源性栓子或房颤的患者建议采用抗凝治疗，房颤合并TIA发作后开始服用抗凝药物的最佳时间目前较公认的是14d，推荐INR值为2-3，对于不能口服抗凝药的患者，推荐单独使用阿司匹林治疗。对于具有较高脑卒中风险的房颤患（3月内有过脑卒中或TIA的发作、CHADS2评分5-6分、人工瓣膜或风湿性瓣膜病），当需要暂时性中断口服抗凝药时，可改皮下注射低分子肝素治疗。 心梗：急性冠脉综合征的患者急性期在抗血小板的基础上需给予低分子肝素抗凝治疗。对于不稳定心绞痛和非ST段抬高型心梗的患者，无论是否介入手术，均应尽早阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗，克赛可1mg/kgq12h皮下注射，持续2-8天。对于ST抬高的患者，无论是PCI、溶栓等再灌注治疗术后的患者，还是保守治疗的患者，均可首剂低分子肝素30mg静脉注射，继1mg/kgq12h皮下注射，需连续用药1周左右。溶栓的患者应在溶栓前15min或溶栓后30min给药，接受PCI的患者，可术前给药。发病12h内未进行再灌注治疗或发病大于12h的患者，须尽快给予抗凝治疗。对于肌酐清除率小于30ml/min的患者，可将克赛的剂量调整至30mg/d，过量时可给予鱼精蛋白拮抗低分子肝素的作用。 对急性心梗发病3小时内的患者，溶栓治疗的即刻疗效与直接PCI基本相似。发病12小时以内，预计首次医疗接触时间（FMC-首次对患者心电图检查和解读时间）至PCI时间延迟大于min者，可考虑溶栓。发病12-24小时仍有进行性缺血性胸痛和至少2个胸痛导联或肢体导联ST抬高＞0.1mV，或血流动力学不稳定的患者，若无直接PCI条件，亦可考虑溶栓治疗。急性心梗溶栓治疗可采用3小时给药法和快速给药法，多采用快速给药，首先2分钟之内快速15mg阿替普酶静脉给药，随后半小时内按0.75mg/kg（最大不超过50mg）静脉滴注或泵入，最后按0.5mg/kg（最大不超过35mg）1小时内静脉滴注或泵入完毕。对于大于75岁的患者，阿替普酶溶栓剂量可考虑减半。对于计划准备直接进行PCI，或仅ST段压低，或STEMI发病超过12h，且症状已缓解者，均不应给予溶栓治疗。对于溶栓治疗患者，无论是否再通，均应早期（3-24h）进行冠脉造影和血运重建治疗，无条件者可转至医院行进一步治疗。溶栓失败者应尽早实施挽救性PCI。STEMI直接PCI患者，应给予负荷量阿司匹林mg+替格瑞洛mg嚼服或阿司匹林mg+氯吡格雷mg嚼服。继以阿司匹林75-mg/d+替格瑞洛90mg/d或氯吡格雷75mg/d治疗，至少12个月。12个月后阿司匹林可继续75-mg/d长期维持治疗。 对于ACS、裸金属支架置入1月内，药物洗脱支架置入6月内，因其血栓风险高，故应尽量避免完全停用抗血小板药物。即使心梗合并有消化道出血，应在消化道出血停止后1到2天内恢复使用氯吡格雷，然后根据消化道损伤的程度在1-2周内恢复阿司匹林的使用，可阿司匹林+PPI联用。冠脉支架置入术后的ACS患者，可使用替格瑞洛替代氯吡格雷治疗，既往有消化道出血或具有高危消化道出血风险的患者，应同时服用PPI制剂。冠脉支架置入术后的ACS患者，若出血风险不高且无出血并发症，推荐大于12月的双抗血小板治疗。ACS接受冠脉搭桥手术的患者，术后应重新开始P2Y12抑制剂抗血小板的治疗，一般认为术后行为期12月的双抗血小板治疗可提高移植静脉效能。两种情况下，阿司匹林推荐剂量均为75-mg/d。PCI和双抗血小板治疗的患者，当需要行非心脏手术时，应尽量推迟在裸金属支架（BMS）置入后1月后，药物洗脱支架（DES）置入至少3-6月后。如需中断P2Y12抑制剂治疗，推荐继续阿司匹林治疗，且术后应尽早启动P2Y12抑制剂的治疗。 静脉血栓栓塞症（VET）包括DVT和PE两大类。 肺梗（PE）：一旦确诊为APE，应立即开始抗凝治疗。抗凝可选用普通肝素、低分子肝素或/和华法林治疗。普通肝素可按80iu/kg静脉注射，继以18iu/kg/h持续静脉滴注或泵入，目标使APTT尽快达到并维持于正常值的1.5-2.5倍。低分子肝素可按iu/kg/次或1mg/kg/次，皮下注射，每日1-2次。华法林起始剂量可2.5-3mg/d，3-4天后侧INR，当稳定在2-3时，可停用低分子肝素，继续华法林治疗。因华法林治疗窗窄，受影响因素多，监测起来麻烦，且部分患者对其反应性差，医院可能更倾向于选择起效快、剂量固定、无需监测的新型口服抗凝药利伐沙班进行替代华法林抗凝治疗。利伐沙班用法一般为15mg/d，每天两次，3周后改为20mg/d，每日一次。无论选择哪种方式抗凝，总抗凝时间至少持续3月，对于有明确可逆性诱因的，3个月即可停药，而对于无明确诱因的初发PE患者，需3个月后复查，重新评估，必要时延长抗凝时间。倘若暂时无法获得APE的直接证据，或因患者血流动力学不稳定，无法耐受CTPA检查，超声提示右心室功能不全，结合病史、临床表现，已足以支持临床医师做出立刻开展再灌注治疗的决策。确诊DVT有助于APE的诊断，尤其是发现近端DVT的存在。对于部分无明显诱因和显性高危因素的患者，如近期无外伤、手术、制动、长时间静坐史，以及原因不明反复出现DVT，或有VTE家族史的患者，应积极探查是否存在易栓症可能，最常见为蛋白C或/和蛋白S的缺乏，因华法林可明显影响和掩盖其检测结果，所以对于易栓症的筛查，必须在停用华法林2个月后进行。对于血流动力学不稳定的高危PE患者，应尽早开展再灌注治疗，溶栓是目前首选。另外，虽血压稳定，但心超提示右心功能严重不全者，亦可考虑溶栓治疗。溶栓治疗的绝对禁忌症只有活动性内出血和近期自发性颅内出血，其他均为适应症和相对禁忌症。可50-mg阿替普酶在2小时内静滴或泵入，待ATPP降至正常值2倍时给予抗凝治疗。溶栓后患者血D二聚体水平迅速升高，峰值可达10mg/L以上，持续1d后迅速下降，3d即可降至2mg/L左右，提示溶栓及时顺利，溶栓第6天D二聚体水平可接近正常。 深静脉血栓形成（DVT）：可分为原发性和继发性，原发性包括蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、抗心脂抗体综合征等，继发性包括骨折、创伤、手术、肿瘤、避孕药、肥胖、久坐等。当没有完全阻塞时，往往缺乏临床症状不易察觉，完全阻塞常因患肢突发肿胀疼痛就诊。DVT急性期的治疗目的在于预防PTE，减轻血栓后并发症，缓解症状。具体包括卧床休息、抬高患肢、避免用力、抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗、手术治疗等。一旦怀疑有VTE，应立即给予肝素或低分子肝素，序贯华法林3-6个月的抗凝治疗，而不应等到确诊才实施治疗，具体抗凝操作类似于PE的治疗。如考虑溶栓，需同时置入静脉滤器，10-14天取出，溶栓的同时应进行抗凝治疗，抗凝持续时间一般为3-6月，目前溶栓及介入治疗仍存在较多争议。对未超过48小时的广泛性髂股静脉血栓形成在溶栓禁忌和其他治疗无效时，可考虑手术取栓，但只是最后的解决办法，是不得已而为之。 张丰明赞赏 长按北京中医治白癜风医院北京最好白癜风医院信息
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