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原发性免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是儿童常见的良性出血性疾病，临床表现为自发性免疫紊乱所致的独立性血小板减少（以血小板计数＜×L为ITP的诊断阈值）。根据国际ITP工作组（InternationalWorkingGroup，IWG）最新指南，统一将ITP命名为“免疫性血小板减少症”，以更准确表述其发病机制及出血症状。尽管该国际指南已将本病相关问题进行规范，关于儿童ITP的特点，涉及药物治疗及观察、治疗相关出血症状与血小板减少及其住院与门诊诊治方式等问题，不同国家对儿童ITP的管理方式各异。结合国际标准与中国特点，中华医学会儿科学分会血液学组相关专家制定《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议》（以下简称为《建议》），作为规范儿童ITP诊治的国内指南。本文就《建议》所涉及内容进行进一步探讨和补充。 1 关于原发性免疫性血小板减少症诊断 根据国际儿童ITP研究组（IntercontinentalChildhoodITPStudy，ICIS）的报道，儿童ITP发病的平均年龄为5～7岁。男、女性间分布差异无统计学意义（P＞0.05）；但对于小于10岁个体，则男孩发病率更高。Similarly等及Zelle等发现，慢性ITP的发生受年龄影响，青春期个体发生持续性及慢性ITP的更多。虽然早期研究表明，新发儿童ITP无论是否接受药物治疗均较少出现严重出血，但回顾性研究结果提示，ITP所致出血与患儿年龄相关。除新生儿同种免疫性血小板减少症外，《建议》中未明确界定诊断儿童ITP的最大年龄以区别于成年人，现有的相关儿童ITP研究多选择16～18岁以下个体为研究对象，而且无该病与年龄相关的差异性研究报道。因此，对于青春期ITP患者一般仍然应该按照儿童ITP的诊治方案进行处理。 约60%ITP儿童发病前有感染史，病毒感染多见。与ITP发病相关的病毒包括刚地弓形虫（Toxoplasma Gondii，T），风疹病毒（RubellaRubivirus，R），巨细胞病毒（cytonegalovirus，C），单纯疱疹病毒（herpessimplex，H）Ⅰ、Ⅱ型，即TOPCH感染（尤其R及C）与EB病毒，水痘－带状疱疹病毒，肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒等多见。幽门螺杆菌感染（Helicobacter Pylori，Hp）可能为慢性ITP致病因素之一。可诱发ITP的相关疫苗现较明确的有麻疹－风疹－腮腺炎混合疫苗（MMR），导致的ITP发病率仅为1／00～3／00。除MMR外，大部分针对儿童的疫苗诱发ITP的风险很小，部分疫苗（甲肝、水痘及白百破疫苗）是否可能增加年长儿ITP发病率，仍需更进一步证实。疫苗相关性ITP的发生可能与某些基因重排有关，预后大多良好，发展至慢性ITP罕见。 对于儿童ITP迄今尚无特定的诊断流程，临床通常根据个体特点或临床经验及患者既往史，采取一系列实验室检查措施。《建议》指出，儿童ITP诊断是一个排除性诊断过程，无“金标准”，且对疾病评估贯穿整个诊治过程。对于ITP导致的慢性或难治性血小板减少，患者临床表现不典型，需更深入排除性筛查。尽管多数儿童ITP缺乏出血临床表现，但动态观察外周血的血小板计数，对于很多临床表现隐匿的出血诊断，仍具有十分重要的作用。儿童有急性出血表现的同时，需警惕非意外伤害及脑膜炎链球菌感染可能，对于此类患儿及怀疑遗传性出血者，需完善凝血功能检测。目前缺乏准确证据判定是否需要对ITP患儿进行骨髓穿刺，《建议》指出，骨髓检查的主要目的是排除其他造血系统疾病，对临床症状、体征和实验室检查均不典型的ITP、难治性ITP、脾切除术前和糖皮质激素使用前均需进行骨髓穿刺检查，必要时可反复多次骨髓穿刺检查或行骨髓活检。对于抗血小板相关抗体、抗磷脂抗体、抗核抗体及血小板生成素水平检测，或通过自动化分析仪获得血小板参数等，对疑诊儿童和青少年ITP患者仍为非常规检查。除了新发ITP，对于慢性ITP需结合病情发展，判定是否再次进行相关检查。 2 关于原发性免疫性血小板减少症分型 《建议》根据症状持续时间，将ITP分为3型：新诊断ITP（病程≤3个月）、持续性ITP（病程为3～12个月）及慢性ITP（病程＞12个月）。儿童ITP大多预后良好，且有自发性缓解趋势，75%～82%急性ITP患儿6个月内可获得缓解，持续6个月以上的ITP中，超过1/4在接下来的6个月血小板计数可恢复正常，多数最终可实现痊愈。慢性ITP一般也是良性的（多数血小板计数稳定于20×／L以上），并具有较高自然恢复率。目前尚无法在初诊ITP时，即判断其是否最终发展为慢性ITP，从而对其进行防范，亦尚缺乏对初始ITP患儿药物治疗是否影响疾病慢性化发展的相关文献研究。文献报道，幼儿ITP常急性发作但能很快转归，而年长儿及青少年与成年人ITP发展为慢性的风险程度相当。其他疾病所致的血小板减少，也易导致ITP的慢性病程。 3 关于原发性免疫性血小板减少症治疗 3.1 对出血程度的评估 新诊断的ITP儿童中，多数缺乏出血表现或仅表现轻微。急性发作的广泛皮肤淤斑和紫癜为儿童ITP典型的临床表现。根据ICIS报道，出现严重出血并且血小板计数＜20×／L者仅占儿童ITP的3%。而仅轻微或无出血表现的ITP患儿中，在诊断最初的28d内新发严重出血者仅占0.6%，无论其是否接受初始药物治疗。颅内出血仍是导致ITP患儿死亡的主要原因，可出现在疾病初期，亦可出现于ITP诊断的5年后。极低血小板计数（＜10×／L）是儿童ITP发生颅内出血的高危因素，且多数发生在接受治疗后。根据血小板计数判定ITP患儿的病情严重程度存在很大问题，因为出血表现与血小板计数不完全相关，而临床出血严重程度，尤其黏膜出血较血小板计数降低更能反映ITP病情的严重性。《建议》中并未推荐对ITP患儿出血程度的分级标准。Page等与Buchanan等报道，用于ITP出血程度评估的方法，均因其无大样本、前瞻性研究的证据而未证实其可行性。IWG认为，无论处于疾病的任何分期，严重ITP仅在有明显临床出血征象患者中被定义。针对儿童ITP治疗，现更强调对于出血的早期处理，故临床对ITP出血观察和判断极其重要，一旦确诊，需要对其进行及时、全程、准确及个体化干预，进而降低患儿病死率。 3.2 关于原发性免疫性血小板减少症患儿的健康相关生活质量评估 现代医疗模式更强调对于影响个体健康相关生活质量进行生理、心理、社会因素的综合评估，对于儿童这一特殊群体亦同样重要。针对儿童ITP的治疗选择，应在基于临床表现的同时，重视家庭依从性对儿童ITP患儿生活质量及心理的重大影响。国际现通用的2项儿童ITP健康生活质量评估工具包括：ITP患者评估问卷（ITP－PAQ）和儿童ITP工具（KIT），针对ITP患儿临床症状、疾病管理、参与社会活动、学校表现和休闲运动等方面进行问卷评估。国外已开展儿童ITP健康相关生活质量评估，对影响疾病的相关因素进行前瞻性研究发现，其对ITP治疗方案的选择有指导意义。国内迄今暂无相关研究报道，《建议》中也未提及。在今后的研究及临床中，应更重视ITP患儿（尤其是病情持续存在者）及其家庭所承受的社会心理负担，应将其视为开展治疗的重要因素予以考虑。 3.3 对原发性免疫性血小板减少症的一线治疗 国内外最新关于儿童ITP治疗的目标，是将血小板计数提高到一个安全范围内，而非纠正血小板计数达到正常水平。是否对儿童ITP展开治疗，取决于出血表现和血小板计数。ICIS建议，对无出血症状的ITP患儿，无论其血小板计数如何，均无需治疗，除非患者要求治疗。多数成年人ITP指南建议，当患者血小板计数≤30×／L时应对患者展开治疗。对于针对儿童ITP进行治疗的标准，国内外迄今均尚存争议。国外有学者建议对血小板计数＜20×／L且有活动性出血表现的ITP患儿，应给予治疗。《建议》也推荐：当血小板计数＜20×／L或伴出血症状时，可对患儿采取药物治疗措施。 3.3.1 观察与等待策略 对于很多新诊断的ITP患儿若其仅存在轻微血小板计数降低且无临床症状者，应避免不必要的治疗。对新诊断儿童ITP开展观察策略，对于病程及发病率无明确影响。《建议》指出，当ITP患儿血小板计数≥20×／L，而且无活动性出血表现时，可先观察随访，不予治疗，对合并感染者，应予以相应对症治疗。当ITP患儿血小板计数≤×／L，但若无出血症状，则需对血小板计数至少测定2次，临床随访2～6个月后，再做出是否治疗的决定。与成年人ITP患者不同，对于儿童慢性ITP且无明显出血症状患儿，继续观察随访是唯一措施，而且多数患儿最终可达自然缓解。但是，在观察期间必须让家长及ITP患儿充分认识，患儿仍存在严重，甚至致命出血风险，应避免让ITP患儿参加具有对抗性的活动，以减少头部外伤可能，但鼓励其继续上学。研究认为，家长对该病患儿实施良好监管和保护措施下的活动是可以进行的。无论接受何种治疗，对血小板减少ITP患儿应避免应用影响血小板功能的药物，如非甾体抗炎药和阿司匹林等，应避免感染及适当暂停预防性疫苗接种。 3.3.2 药物治疗 《建议》指出，儿童原发性ITP一线治疗药物包括：短期糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immuneglobulin，IVIG）及静脉输注抗－D免疫球蛋白（WinRho．仅限为RhD呈阳性且非脾切除ITP患者使用），其均通过干预抗体介导的血小板清除，从而快速提升血小板水平。现更倾向对ITP患儿早期选择WinRho或IVIG，尽管费用较高，但可避免糖皮质激素的不良反应及对部分不典型急性白血病的漏诊。对于WinRho或IVIG的治疗反应同样有助于证明ITP诊断的正确性。超过80%ITP患儿对IVIG敏感，IVIG起效快于糖皮质激素。研究发现，对于新诊断ITP患儿的早期治疗，运用IVIG提升血小板计数快于WinRho，二者的起效时间为24～48h，疗效可持续约3周，但可能应重复用药治疗才能有效。与IVIG相比，WinRho因费用较低且可缩短输注时间而更适于ITP患儿的长期使用。WinRho已成功用于很多儿童ITP的治疗，但临床不可忽视的是该药可诱发重度血管内溶血可能，尽管发生率极低，尤其对于本身已有溶血性疾病的患儿，故在使用前应常规进行Coombs试验和网织红细胞筛查。目前包括欧盟在内的很多国家并未获得WinRho的使用授权，中国也如此。治疗ITP常用的肾上腺糖皮质激素为泼尼松，儿童ITP应用的常规剂量从1.5～2.0mg／（kg·d）开始，分次口服，起效后逐渐减量，可与IVIG联合用药，若使用4周仍无效，则应立即减停。 3.4 对原发性免疫性血小板减少症的二线治疗 3.4.1 药物治疗 对ITP患儿的二线药物治疗方案包括： ①大剂量激素冲击治疗。地塞米松是国际ITP指南中儿童持续或难治性ITP的推荐用药，而《建议》将大剂量地塞米松冲击治疗作为ITP的二线治疗首选，用法为0.6mg／（kg·d）×4d，每4周1个疗程，酌情使用4～6个疗程；或20mg／（m2·d）×4d，每2～4周1个疗程，酌情使用4～6个疗程。回顾性研究发现，大剂量地塞米松治疗儿童ITP的有效率为80％，通常约3d开始起效，但作用时间短暂，故需循环用药以达持续效果。国内治疗儿童ITP时，地塞米松的剂量为1.5～2.0mg/（kg·d），共计治疗4d，或采用甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量为15～30mg／（kg·d），共计治疗3d；然后，改为口服泼尼松治疗，剂量为1～2mg／（kg·d）。国外ITP指南推荐使用大剂量甲基泼尼松龙［剂量为30mg／（kg·d）］静脉输注，共计治疗3d，再采用剂量为20mg／（kg·d）治疗4d；然后改为口服该药维持治疗。也有研究建议将大剂量地塞米松作为ITP的一线治疗措施而非二线治疗措施。大剂量激素冲击治疗同样可用于ITP患者的紧急治疗及脾切除替代治疗，或脾切后效果欠佳ITP患者的治疗。由于激素使用可导致很多不良反应，如失眠、高血压、血糖异常、焦虑、行为异常及体质量增加等，而且用药时间长，需向患儿家长详细说明以提高其依从性。 ②抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）。利妥昔单抗被认为是针对慢性和难治性ITP患者的良好二线药物，其标准方案为采用剂量为mg／m2静脉注射，每周1次，共治疗4次；小剂量方案为采用剂量为mg／m2利妥昔单抗静脉注射，每周1次，共治疗4次，一般在首次注射后4～8周内起效。虽然利妥昔单抗可能影响患儿的成熟Ｂ细胞功能而导致免疫球蛋白产生减少，但治疗后发生重症感染较罕见。 ③促血小板生成剂（thrombopoietin，TPO）及其受体激动剂。TPO成为治疗儿童ITP时避免免疫抑制及细胞毒性治疗的新选择。《建议》指出，对于严重出血ITP患者，一线治疗无效时，可选用TPO。国内应用重组TPO治疗难治性ITP患者的剂量为1.0mg／（kg·d），连续治疗14d，不良反应轻微，患者可耐受。TPO拟肽目前临床应用的为雷米斯汀（roplostim）（Nplate，AMG），其首次应用剂量为1μg／kg，每周１次皮下注射，若血小板计数＜50×／L，则每周增加1次皮下注射，剂量为1μg／kg，该药的最大治疗剂量为10μg／kg。若采用该方案治疗，患者持续2周血小板计数≥×／L，则可开始每周减量1μg／kg，当血小板计数≥×／L时停药。若该药最大剂量持续治疗4周，血小板计数仍不升，则视为无效，应停药。很多关于该药治疗儿童慢性与难治性ITP疗效的文献报道指出，雷米斯汀可加速血小板生成，仅可导致部分患儿出现短暂或轻微不良反应。尽管国外很多关于雷米斯汀治疗成年人ITP良好疗效的报道，但对其治疗儿童ITP的安全性仍需更进一步探索，国内研究尚无涉及相关问题的报道。 ④免疫抑制剂。可用于治疗儿童ITP的免疫抑制剂包括：长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环抱素A及霉酚酸酯等。《建议》认为，免疫抑制剂治疗儿童ITP疗效不肯定，不良反应大，此类药物单药或联合用药不被临床常规推荐，应慎重选择且密切观察。 3.4.2 脾切除术 脾切除可通过移除血小板早期破坏及抗血小板抗体产生场所，从而达到治疗ITP的效果。脾切除前，需重新对患者进行全面评估，确保诊断的准确性，排除隐匿性疾病导致的获得性ITP可能。由于儿童ITP具有较高自发缓解率，故更应推迟采取脾切除措施。多项关于预测脾切除效果的因素研究包括：患儿年龄、性别、病程、对激素的反应、术前血小板水平、出血严重程度及血小板抗体等，但无一种对脾切除效果的预测具有可靠性。鉴于儿童ITP患者的特殊性，《建议》认为应严格掌握ITP适应证，尽可能推迟切脾时间。大剂量激素、利妥昔单抗及TPO受体激动剂，可以作为ITP患儿脾切除的替代治疗方式。脾切除术前2周接种流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌及术后预防性使用青霉素，可大幅降低ITP患儿的死亡率。脾切除术后多数ITP患儿血小板计数可迅速升高，但需警惕脾切除术后败血症、血栓形成和肺栓塞的发生。尽管脾切除术对ITP患儿安全有效，但其反应率可能随时间推移而降低，也可因患者达完全反应（白癜风早期能治愈吗白癜风诊断
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