一奥沙利铂骨髓抑制相关的血小板减少

奥沙利铂与其他铂类化合物相似，都可引起轻-中度骨髓抑制，这是奥沙利铂相关血小板减少症的主要机制。在接受奥沙利铂为基础的结直肠癌的治疗中，其发生率为45-77%.

化疗药物影响血小板生成的确切机制并未完全明确，奥沙利铂对巨核细胞的影响大于其他药物的原因也不清楚。一些研究者推测，对巨核细胞祖细胞的直接毒性可能导致这一人群以一种药物过敏的方式（agent-sensitivemanner）产生细胞凋亡。

通常，患者在输注奥沙利铂10天后表现出血小板计数＜75×/L。以瘀点（petechiae）、紫癜（purpura）和其他粘膜出血（mucosalbleeding），例如齿龈出血（gingivalbleeding）或鼻出血（epistaxis）为表现的血小板减少症症状并不常见，因为罕有患者发生4度血小板减少。血常规通常显示伴有贫血和中性粒细胞减少。

在这种情况下，孤立的血小板减少并不常见，必须排除假性血小板数量减少（标本抽取不当或抗凝不足）。如果确定为孤立的血小板减少，可能需要考虑其他奥沙利铂相关血小板减少的原因。不应常规进行骨髓穿刺，除非怀疑肿瘤侵犯或血液病。与奥沙利铂相关血小板减少症的其他机制不同，骨髓抑制患者的骨髓穿刺会显示所有血细胞前体数量减少，包括巨核细胞。

大多数此类患者不需要特殊治疗，在下一化疗周期前，他们的血小板计数可能会快速恢复。如果没有达到血小板计数的安全要求（75×/LFOLFOX），可能需要推迟治疗。对于血小板极低的出血者需要输注血小板。关于输注血小板的阈值可能需要根据情况而定。在没有出血风险因素的情况下，10×/L可能是安全的。

促血小板生长因子。IL-11能适当降低血小板减少症的程度和对输血的需求，是美国FDA唯一批准的用于化疗诱导的血小板减少症的药物。但这一药物因治疗指数窄而使用受限。对使用铂类化合物的患者注射TPOs显示能促进血小板恢复，但这些药物产生导致血小板减少的抗体发生率高，并且有关于促进血液恶性肿瘤发生的顾虑而被放弃。第一代TPO受体激动剂正在被评估，包括肽类（romiplostim）和非肽类（eltrombopag）模拟物。

二奥沙利铂诱导的免疫性血小板减少症（OIIT）

有一些该机制的报道，但确切的发生率不明。

OIIT的机制是诱导抗体，这些抗体仅在药物出现时产生并结合于正常血小板。免疫途径介导的血小板破坏确切机制尚未完全阐明，但目前的假说认为，可能涉及到自然发生的抗体与血小板膜抗原的弱亲和力。在这些药物存在时，抗体与抗原的相互作用力增加，导致血小板破坏和血小板减少症。奥沙利铂依赖性抗体作用于GPIIb/IIIa复合物是最常见的，也发现了与其他抗血小板表面糖蛋白如GPIa/IIa和GPIb/IX的作用。这些抗体仅在有奥沙利铂时与血小板强烈作用，顺铂作用微弱，但与卡铂、5-FU或亚叶酸钙没有相互作用。

临床特点：通常的表现是在几小时内急性和严重的血小板下降，导致临床出血或瘀伤。有时可在奥沙利铂治疗后48h出现。PLT的最低点可低至2×/L。该并发症最常见影响女性、晚期CRC、此前有奥沙利铂暴露的患者，通常在再次治疗时出现。大多数病例的该并发症发生于至少12周期奥沙利铂治疗后。在一些病例中，血小板减少症可继发于过敏反应，如皮疹、瘙痒、寒战和支气管痉挛。

尽管孤立的血小板减少症最常见，但也可发生急性溶血（Evanssyndrome）。在这些情况下，患者可能在输注过程中出现背痛、每一周期后发生寒战发热，直接抗球蛋白试验通常为阳性。

诊断。确切的实验室诊断可通过流式细胞术检测患者血清中奥沙利铂依赖性抗体。当无该检测时，临床判断也可以充分确立诊断。其他监测也可帮助诊断，如外周血涂片检测、直接抗球蛋白检测和中性粒细胞抗体检测。如进行骨髓穿刺，可能表现为巨核细胞数的增加。

治疗。无特异性治疗。血小板计数可在撤药后几天内恢复，这是主要的治疗策略。患者不应再次使用奥沙利铂治疗，并应记录这一药物警告。对于有大出血的患者，应进行适当的血液支持，包括输注血小板。

激素的作用尚不明确。有一例描述了iv免疫球蛋白后血小板计数持续增加的报道。与奥沙利铂相关血小板减少的其他原因不同，通常在撤药后很快恢复。

三奥沙利铂致肝窦损伤引起的血小板减少症

在一些使用奥沙利铂治疗的患者中，可观察到长期的血小板减少和脾肿大。奥沙利铂诱发的窦损伤（sinusoidalinjury）为窦屏障破坏，导致后续在窦周隙的胶原降解以及静脉阻塞纤维化。在高达78%的使用奥沙利铂的患者中可观察到一定程度窦损伤，并且这些肝脏变化表现出药物特异性。奥沙利铂诱发的窦周纤维化和静脉阻塞病变可导致门脉高压及其并发症，包括食管或痔的静脉曲张伴出血、腹水，脾肿大及相关的血小板减少症。一系列病人的研究显示，门脉高压发生前，平均接受了12周期的奥沙利铂。

奥沙利铂治疗后脾脏增大的发生率可高达86%，SI（splenicindex）平均增加45.7%.脾脏体积增加与奥沙利铂的累积量直接相关，血小板减少的程度与脾脏体积的增加显著相关。M.D.Anderson的一项研究发现，脾脏体积的增加还与窦损伤的病理组织学分级相关。

奥沙利铂相关的肝损伤与术后并发症、输血和住院时间延长相关。

表现为中等程度的长期血小板减少，平均为奥沙利铂化疗后18周。平均血小板计数为81×/L，患者罕有出血表现。不应常规进行骨髓穿刺，如有穿刺，可能显示为三系造血功能正常。应进行影像学检查，没有脾肿大应直接临床判断为其他原因，包括骨髓抑制和DIIT。

这类患者的治疗取决于继续全身治疗的紧迫性。停用奥沙利铂后，血小板计数随着时间改善。23%的患者在完成化疗后的一年内都存在血小板减少，在停用奥沙利铂后2-3年内可接近基线。奥沙利铂窦损伤缺乏临床治疗，尽管有一些研究显示，联用贝伐珠单抗可能减少这一并发症的发生。部分脾栓塞（partialsplenicembolization,PSE）是一种安全有效的方法快速增加血小板计数。PSE的指征应仔细考虑，因为这些患者的血小板功能正常，并且血小板计数＞75×/L不应排除化疗。另外，PSE也有一些并发症，如感染和住院时间延长。

应筛查和妥善处理门脉高压的其他临床表现，尤其是通过上消化道内镜检查食管静脉曲张。当发现脾肿大和门脉高压临床后果时应预防性使用非选择性β阻滞剂。

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