丁医生前言：

抗磷脂综合征

关键词：APS、抗磷脂综合征、抗心磷脂抗体综合征、狼疮抗凝血综合征、Hughes综合征、Sneddon综合征。

背景知识：

APS的特征：复发性静脉、或动脉血栓、和/或胎儿丢失，伴有典型的实验室异常，包括直接针对带负电荷膜磷脂、或相关血浆蛋白、β2-糖蛋白I（阿扑脂蛋白H）的抗体持续高水平（抗磷心脂抗体aCL、抗磷脂酰丝氨酸），或明显的循环抗凝物。

APS是一种临床综合征，分为：

原发型APS：患者没有显著的任何可定义的相关疾病。

继发型APS：与SLE、风湿病、自体免疫功能失调有关。

尽管aPL在临床上与APS有关，但是它们是否卷入发病机制，或者仅仅是附带现象，目前仍不清楚，因为5%健康人也可出现aPL。

病理生理：血液凝固的自我平衡调节发生变化，但是血栓的机制仍不明确。有一种细胞凋亡缺陷假说，认为暴露的膜磷脂与各种凝固蛋白结合，一旦结合则形成磷脂蛋白复合物，新的抗原决定基暴露，随后成为自身抗体的靶子。

尚有以下有关aPL高凝效应的机制，这种机制可能依赖或不依赖b2-醣蛋白I。

.血小板增强了内皮的粘付性。

2.相关血管内皮活性增强，又易于结合血小板和单核细胞。

3.针对凝血因子的抗体产生，包括凝血素、蛋白C、蛋白S。

4.针对氧化低密度脂蛋白的抗体反作用，使得这些个体易于患动脉硬化症和心肌梗塞。

这一系列高凝状态和循环血栓会影响到重要器官，如：肾上腺、心脏、中枢神经系统、皮肤、四肢、胃肠、血液系统、眼睛、肺、肾、生殖系统。

发病率：US：一般人口的发病率未确定，SLE：50%，健康人:-5%;aCL倾向于年长的人群，最近文献报道SLE患者发生APS占34-42%。有一项研究表明00例确诊为静脉血栓，无SLE病史，其出现aCL占24%，LA占4%。

死亡率/发病率：

APS会使脑血管意外（CVA）的发病率增加，特别多见于年轻人，CVA通常是血栓形成，或因Libman-Sacks心内膜炎的栓子栓塞。APS也可导致心肌梗塞增加。严重的心瓣膜疾病以至于必须换瓣。循环性肺栓塞或血栓形成会导致致命的肺部高压。

爆发型抗磷脂综合征（CAPS）非常严重，常导致死亡，其特征表现为几天或几周内出现多器官衰竭。

自然流产常发生在妊娠晚期，但是整个妊娠期均可发生。

种族：没有种族特异性。

性别：女性多见，特别是继发性APS，相应的SLE并发APS和其它结缔组织疾病也多见于女性。

年龄：APS多发于青中年，也见于小孩和老年人。有报道8个月发病。

病史：APS就临床表现和抗自身抗体而言是一种异质性的功能紊乱。

美国大学风湿病学提出初步的临床分类标准和实验室标准。

：脉管血栓症

它包括一次或多次经影像、多谱勒、病检证实的任何组织和器官的动脉、静脉、小血管的血栓。血栓可波及脑血管系统、冠状动脉、肺部（血栓形成或栓塞）、四肢的动静脉系统、肝静脉、肾静脉、眼动静脉、肾上腺。

有研究证实：深静脉血栓（DVT）、肺栓塞、急性局部缺血、心肌梗塞、CVA（特别是循环性）等发生于年轻人或缺乏其他危险因子的人。

2：反复性流产或早产

必须是一次或多次晚期自然流产（孕0W以上）；

一次或多次早产形态学正常的早产儿；

孕34W以前严重的先兆子痫或子痫；

严重的胎盘功能不全；

3次或更多的孕0W以前的不明原因、连续性、自然流产。

以下临床特征不是分类标准，但有助于APS的证断。

.非栓塞性神经症状：偏头疼、舞蹈病、癫痫、横贯性脊髓炎、,Guillain-Barré综合征、痴呆（罕见）。

2.心脏杂音，或心瓣膜赘生物

3.异常出血：血小板减少症、溶血性贫血

4.网状青斑

5.不明原因的肾功能不全

6.缺乏其他原因的缺血性骨坏死

7.肺部高压

体征：

皮肤：网状青斑、表浅性静脉炎、腿部溃疡、疼痛性紫癜、散在出血点

静脉血栓：腿部肿胀（DVT）、腹水（Guillain-Barré综合征）、呼吸急促（肺栓塞）、浮肿（肾静脉栓塞）、眼底检查结果异常（眼底静脉栓塞）

动脉血栓：神经系统检查结果异常（CVA）、肢端溃疡、肢端坏、心肌梗塞、心脏杂音、大动脉或二尖瓣功能不全（Libman-Sacks心内膜炎）、眼底检查结果异常（眼底动脉栓塞）。

病因：APS是一种不明原因的自身免疫性疾病，有关发病机制的研究，揭示它与自身免疫性或风湿性疾病、感染、LA和aCL抗体、有关的药物等有关。这些相关疾病会为APS的病因研究提供线索。自身免疫性或风湿性疾病有相当大的比例aPL（+），值得注意的是患者aPL（+）的比例远远超过临床表现。

.常见的自身免疫性或风湿性疾病有：SLE：25-50%；Sj?grensyndrome,42%；风湿性关节炎：33%；ITP：30%；AIAH；牛皮癣性关节炎：28%；系统性硬化症：25%；混合性结缔组织疾病：22%；风湿性肌痛症或巨细胞性动脉炎：20%；Beh?etsyndrome,20%

2.感染：梅毒、丙肝、HIV、HTIV-、疟疾、细菌性败血症。

3.药物：Procainamide，quinidine,propranolol,hydralazine，Phenytoin,chlorpromazine,Interferon-alpha,quinine,amoxicillin.

4.遗传性特异体质：APS患者大多有aPL抗体（有研究显示33%的发现率）；最近的研究成果揭示：一些人携带某些HIA基因与aCL的联系，如DRw53,DR7(西班牙人)和DR4(白人)。

其他应考虑的问题：高凝状态—恶性肿瘤、口服避孕药、高胱氨酸血症、抗凝血酶III因子缺乏、蛋白C和蛋白S缺乏、V因子Leiden突变、凝血素A。血管性动脉粥样硬化，包括多发性胆固醇栓塞综合征，系统性坏死性脉管炎。

实验室检查：实验室试验的特点是通过检查aPL抗体和磷脂依赖性凝血试验的异常来确定APS。怀疑APS则需进行以下实验室检查：

.aCL抗体

2.抗-β2-醣蛋白I抗体

3.aPTT

4.LA试验如：DRVVT

5.STS

6.全血细胞记数（血小板减少症、Coombs阳性溶血性贫血)

APS患者可能出现一种或多种异常结果，因此，可疑病例应进行全面评估。

aCL抗体最初与膜磷脂发生反应，如心磷脂、磷脂酰丝氨酸。aCL的3个同型体IgG、IgM、IgA中以IgG与血栓形成的关系最密切。心磷脂是梅毒血清实验的主要抗原，所以这些病人会出现梅毒实验假阳性结果。

LAs是直接针对血浆凝固蛋白，在生物体外，这种交互作用表现为异常的凝血实验延长，如aPTT、高岭土凝血实验、DRVVT。如无凝血因子缺乏，可通过正常的无血小板的血浆与病人的血浆混合来证实LA的存在，如果没有LA，这种混合物将纠正延长的凝血时间。

CBC可揭示溶血性贫血、血小板减少症。

溶血性贫血与APS的关系已得到叙述，它与抗aCL抗体IgM的表达有关。

有些APS病人会发展为血小板减少症，与LA相似的是血小板减少症与异常高度危险的血栓症有关，但是，血小板计数50,/mL会增加出血的危险。

除以上临床诊断标准外，APS的分类标准至少具备以下一条实验室诊断标准。

.至少间隔6W有2次或以上的aCL（IgG或IgM）阳性

2.至少间隔6W有2次或以上的LA阳性，经上述任何一种检验方法均可。

抗-β2-醣蛋白I抗体的重要性已经逐渐得到认识，但还未被纳入分类标准。

可出现低滴定度的抗核抗体（ANA），但是并不意味着SLE同时并存。

影像研究：

影像诊断有助于证实血栓，如CAV行头部CT、MRI，Budd-Chiarisyndrome行腹部CT。疑为DVT者可行超声波检查。二维超声心动图检查，可发现赘生物瓣膜功能异常。

组织学发现：与刺激性免疫性疾病不同，皮肤或其他组织学检查揭示缺乏炎症反应的血栓，无血管炎及血管周围炎。同样受累肾活检，可见肾小球和小动脉微血栓。

治疗

医疗监护：对门诊病人进行APS的基本评估，住院病人必须有明显的临床特征，CAPS必须严格观察和治疗，通常需要重症监护。

预防性治疗：

.排除其他的危险因素：口服避孕药、吸烟、高血压、高脂血症。

2.低剂量的阿斯匹林应用广泛，但是，预防APS的效果仍未得到证实。最近的抗血小板药物可能有效，如：ticlopidine、clopidogrel，但仍未得到研究证实。

3.APS合并SLE可考虑应用hydroxychloroquine。

血栓症的治疗：

静脉滴注heparin并随后加用warfarin，warfarin的剂量滴定到国际正常比率(INR)的2.5-3.5倍。须延长治疗时间。也可用低分子肝素。

多次胎儿丢失的孕妇：皮下注射肝素、低剂量的阿斯匹林，warfarin不宜应用。治疗一直持续到分娩前。分娩后重新应用一直持续到产后2W。如果患者有血栓史，则需长期应用抗凝剂，哺乳期用肝素。静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）有助于降低孕妇患病率。

活动性SLE：这些患者病情常严重，加强抗凝和血浆置换有效，但是，没有对照实验加以证实。

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