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动脉粥样硬化是心血管疾病（CVD）发病基础，动脉粥样硬化斑块破裂可导致急性心肌梗塞（AMI）的发生。炎症在动脉粥样硬化形成、斑块破裂发挥了重要的作用。此外，已发生CVD的患者即便严格控制了血压、血脂和血糖的情况下仍可再次发生MI，中风和心血管死亡。这种现象称之为心血管残留风险，定义为即使经过最佳治疗也仍然存在的风险。对残留风险的生物学基础研究发现，亚临床血管炎症的存在是残留风险升高的标志，血管炎症指标的降低预示了这些患者预后的改善[1]。以往的研究提示，动脉粥样硬化是一种通过获得性和先天免疫介导的复杂慢性炎症性疾病，导致动脉粥样硬化硬化斑块易损或不稳定是通过靶向特定炎症介质信号通路所引起。因此，提出抗炎疗法作为降压、降脂和抗血小板治疗后的第四大治疗手段。抗炎将成为CVD一级和二级预防的基石和基本用药[2]。最新的抗炎临床试验初步显示，他汀类药物、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）、白介素1受体拮抗剂（IL-1RA）、白介素6受体拮抗剂（IL-6RA）、甲氨蝶呤和秋水仙碱具有抗炎作用，可以显著降低患者血中高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）的浓度，可降低CVD发病率，预防CVD患者MI、卒中的再发[3]。一、他汀类药物 J-STARS研究探讨了普伐他汀对缺血性卒中Hs-CRP的影响，并研究了Hs-CRP对卒中复发和血管事件的影响。例非心源性缺血性卒中患者被分配到普伐他汀组(n=)或对照组(n=)。主要和次要终点是血清Hs-CRP降低和卒中复发，分别包括缺血性和出血性复发。还确定了与Hs-CRP水平相关的血管事件的发生和每个中风亚型。研究结果显示，在普伐他汀治疗组中，Hs-CRP水平在2个月后从基线的μg/L降低到μg/L，并且在研究结束前仍显著降低。然而，在对照组中，基线Hs-CRP水平与2个月后的水平相似。对数转换Hs-CRP增加1个标准差，卒中复发增加17%（HR=1.17）、血管事件增加30%（HR=1.30）。较高的Hs-CRP显著增加了卒中复发的风险（HR=1.50）和血管事件（HR=1.68）。该研究结果提示，普伐他汀治疗可减轻血管炎症，较高的Hs-CRP水平似乎增加了复发性卒中和血管事件的风险[4]。 Hyun等[5]探讨了他汀类药物治疗中，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和hs-CRP在心血管结局中的预后作用。该研究共入选了例接受过中等强度他汀类药物治疗但未接受过经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者。比较了根据LDL-C和hs-CRP四分位数的主要不良心血管事件(MACE)的总数和每个组成部分的发生例数。根据随访的hs-CRP，最高四分位数组的患者5年总MACE发生率显著高于最低四分位数组（HR=2.16）。然而，所达到的LDL-C最高和最低四分位数之间没有差异（HR=0.95）。调整潜在混杂因素后，随访hs-CRP最高四分位数患者的总死亡、新PCI、心房颤动和心力衰竭的发生率高于最低四分位数。在达到的LDL-C最高四分位数中，除PCI之外的其他成分与最低四分位数中的没有不同。这些结果表明，在接受他汀类药物治疗的未接受PCI患者中，与达到的LDL-C相比，随访hs-CRP对预测未来的心血管结局更有用。 二、PCSK9抑制剂Pradhan等[6]评估了例参与SPIRE-1和SPIRE-2患者的残余炎症风险和PCSK9抑制对血管事件减少的影响。PCSK9抑制用药开始后14周测量的hs-CRP和LDL-C水平。主要终点是非致死性MI、非致死性卒中、因需要紧急血运重建的不稳定心绞痛住院或心血管死亡。研究结果显示，在14周时，在使用他汀类药物治疗的同时，添加了PCSK9抑制bococizumab可使LDL-C和hs-CRP分别降低60.5%和6.6%。根据hs-CR1、1~3和3mg/L，接受他汀类联合bococizumab治疗的患者未来心血管事件的发生率分别为1.96、2.50和3.59事件/人年。在调整了传统心血管危险因素和LDL-C后，调整后的风险比为1.0、1.16和1.62。LDL-C的可比较调整风险比（30、30~50、50mg/dL）分别为1.0、0.87和1.21。bococizumab降低心血管风险在hs-CRP各组之间相似。该研究结果提示，对于存在残余炎症风险的稳定门诊人群，PCSK9抑制bococizumab可显著降低未来发生心血管事件的危险。 FOURIER试验探讨了按基线hs-CRP分层的稳定动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者使用PCSK9抑制evolocumab的疗效，并且评估了治疗中LDL-C浓度范围内炎症和残留胆固醇风险的重要性。该研究入选患有稳定ASCVD且服用他汀类药物时LDL-C≥70mg/dL的患者例，随机分配至evolocumab组与安慰剂组。比较在基线hs-CRP各层（1、1~3和3mg/L）中，evolocumab对心血管死亡、MI、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建等主要终点以及心血管死亡、MI或卒中关键次要终点的影响。还评估了整个试验人群中基线hs-CRP值和1个月LDL-C值的结果。研究结果显示，在安慰剂组中，较高基线hs-CRP类别的患者主要和关键次要终点的3年Kaplan-Meier发生率显著更高：hs-CRP1、1~3和3mg/dL组的主要终点分别为12.0%、13.7%和18.1%、次要终点分别为7.4%、9.1%和13.2%。evolocumab的主要终点和次要终点的相对风险降低在各hs-CRP组中一致。相比之下，对于hs-CRP较高的患者，evolocumab的绝对风险降低往往更大：主要和次要终点分别为1.6%、1.8%和2.6%以及0.8%、2.0%和3.0%。在对LDL-C和hs-CRP水平与心血管风险之间关联的调整分析中，LDL-C和hs-CRP均与主要结局独立相关。该研究结果提示，evolocumab降低LDL-C可减少心血管事件，基线hs-CRP水平越高的患者，从中PCSK9抑制获益越大，hs-CRP和LDL-C最低的患者心血管事件发生率最低[7]。 三、白介素受体拮抗剂(ILRA)3.1白介素1受体拮抗剂（IL-1RA） 卡那单抗（Canakinumab）是一种高选择性，全人源化，抗白介素-1β的单克隆抗体。由于白介素-1β是炎症信号通路的关键分子，卡那单抗可通过阻断IL-1β与细胞膜表面的1型IL-1受体（IL-1R1）及白介素受体协同蛋白（IL-1RAcP）结合，阻断炎症反应通路，从而降低体内的炎症反应水平[8]。实验和临床数据表明，在不影响脂质水平的情况下减少炎症可能会降低CVD的风险。然而，动脉粥样硬化血栓形成的炎症假说仍未得到证实。Ridke等[9]将三种剂量的卡那奴单抗（canakinumab50mg、mg或mg，每3个月皮下给药）与安慰剂进行了比较。主要疗效终点是非致命性MI、非致命性中风或心血管死亡。研究结果显示，接受50mg、mg和mg的卡那奴单抗患者可使hs-CRP水平分别降低了26%、37%和41%。卡那奴单抗对血脂没有影响。中位随访3.7年，主要终点的发生率：安慰剂组每4.50次/人年，50mg、mg和mg组分别为4.11次、3.86次和3.90次。与安慰剂相比，50mg、mg和mg的HR分别为0.93、0.85和0.86。mg剂量组达到了主要终点和次要终点的统计学显著性的预先指定的多重调整阈值，另外包括导致紧急血运重建的不稳定心绞痛住院（HR=0.83）。与安慰剂相比，卡那奴单抗与更高的致命感染发生率相关。全因死亡率无显著差异（所有卡那奴单抗剂量与安慰剂的HR=0.94）。该研究结果提示，每3个月使用毫克的卡那奴单抗可以显著降低心血管事件复发率，与血脂水平降低无关。 CANTOS试验使用计算机生成的代码将61例有MI病史的男性和女性随机分配到安慰剂组或每3个月一次皮下注射的三种剂量的卡那奴单抗（50mg、mg或mg）。探讨hs-CRP降低与心血管事件减少之间的关系，根据治疗中的hsCRP浓度评估了卡那奴单抗对主要不良心血管事件（MACE）、心血管死亡率和全因死亡率的影响。研究结果显示，接受卡那奴单抗治疗的hs-CRP浓度2mg/L的患者的MACE减少了25%（HR=0.75)，而hs-CRP浓度为≥2mg/L的患者中未观察到显著获益（HR=0.90）。对于hs-CRP浓度2mg/L的接受卡那奴单抗治疗的患者，心血管死亡率（HR=0.69）和全因死亡率(HR=0.69)均降低了31%。该研究结果提示，使用IL-1RA—卡那奴单抗可使hs-CRP2mg/L的MI患者大幅度降低MACE的发生率，但对于hs-CRP≥2mg/L的患者患则无效，说明降低MACE是通过卡那奴单抗的抗炎作用完成的[10]。 3.2白介素6受体拮抗剂（IL-6RA） ASSAIL-MI试验纳入了在症状发作后6h内确诊为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的患者。受试患者被1:1随机分至两组，单次输注mgIL-RA—托珠单抗（tocilizumab）或安慰剂。主要终点是3~7d后通过心脏磁共振检测的心肌挽救指数。该研究共入选了例患者，其中例被分至托珠单抗组，98位被分至安慰剂组。托珠单抗组患者的心肌挽救指数显著高于对照组。托珠单抗组患者的微血管阻塞程度较轻，但托珠单抗组和安慰剂组的最终梗死面积无显著差异。两组间的不良反应也无明显差异。该研究结果提示，托珠单抗可以改善急性STEMI患者的心肌挽救[11]。在首次复苏后仍处于昏迷状态的院外心脏骤停患者的死亡风险较高，可归因于心脏骤停后综合征。全身炎症是心脏骤停后综合征的主要组成部分，IL-6水平与心脏骤停后综合征的严重程度相关。IMICA试验入选了80例院外心脏骤停的昏迷患者，随机分成两组（1:1），在标准护理的基础上，受试患者接受单次输注托珠单抗或安慰剂。在初始72h内依次抽取血样。主要终点是第72h时，接受托珠单抗治疗的患者的hs-CRP的变化。次要终点为炎症标志物：白细胞；心肌损伤标志物：肌酸激酶心肌带、肌钙蛋白T、N-proBNP；脑损伤标志物：神经元特异性烯醇化酶。研究结果显示，托珠单抗达显著降低了hs-CRP水平。托珠单抗治疗的患者的全身炎症明显减轻：与安慰剂组相比，24h时，托珠单抗组的hs-CRP显著降低84%和白细胞水平显著降低了34%。托珠单抗治疗组患者的心肌损伤也有所减轻：肌酸激酶显著降低36%和肌钙蛋白T显著降低38%。积极治疗还可使N-proBNP显著降低65%。最后，两组在生存率和神经系统预后方面没有差异。该研究结果提示，对于在院外心脏骤停复苏后的仍处于昏迷中的患者，托珠单抗治疗可显著减轻其全身炎症反应和心肌损伤[12]。 Ziltivekimab是一种靶向IL-6配体的一种纯人单克隆抗体。Ridker等[13]探讨了Ziltivekimab用于高心血管风险的患者降低炎症和血栓生物标志物的有效性和安全性。该研究入选了年满18岁的、hs-CRP2mg/l的中重度CKD患者。按1:1:1:1将受试者随机分至4组，分别接受安慰剂或Ziltivekimab7.5mg、15mg或30mg，1次/4周，持续24周。主要终点是hs-CRP、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、触珠蛋白、分泌型磷脂酶A2和脂蛋白(a)的变化。该研究共入选了例患者，每组分了66例患者。在随机化分组后12周时，7.5mg组、15mg组、30mg组和安慰剂组患者中位hs-CRP水平分别降低了77%、88%、92%和4%。根据分层校正后，与安慰剂组相比，Ziltivekimab三个剂量组分别使hs-CRP降低66.2%（7.5mg组）、77.7%（15mg组）和87.8%（30mg组）。在24周的治疗期内效果稳定。此外，纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、触珠蛋白、分泌型磷脂酶A2和脂蛋白(a)也呈现出剂量依赖性的降低。Ziltivekimab的耐受性良好，不影响总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比例，也没有严重的注射部位反应、持续的3级或4级中性粒细胞减少症或血小板减少症。该研究提示，Ziltivekimab明显减少了与动脉粥样硬化相关的炎症和血栓形成的生物标志物。 四、甲氨蝶呤甲氨蝶呤是一种抗炎药，已被证明具有抗缺血作用。TETHYS研究评估了甲氨蝶呤是否可以减少ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的梗死面积。该研究将STEMI患者随机分配接受甲氨蝶呤或安慰剂治疗。主要结果是通过计算肌酸激酶（CK）释放的曲线下面积（AUC）确定梗死面积。次要结果是肌酸激酶同功酶（CK-MB）和肌钙蛋白I（cTn-I）的AUC；CK和CK-MB的峰值和cTn-I、B型利钠肽（BNP）、hsCRP浓度。红细胞沉降率（ESR），左心室射血分数（LVEF），心肌梗死溶栓(TIMI)帧计数，Killip得分，死亡率和再梗死发生率及不良反应发生率。研究结果显示，甲氨蝶呤和安慰剂的患者的CK-MB中位AUC分别为.4和.0（u/L），cTn-I的中位AUC为.1和.6（ng/ml），CK峰值为6.0和.0（u/L），CK-MB峰值为.0和.3（u/L），cTn-I峰值分别为.0和85.1（ng/ml）。3个月时，接受甲氨蝶呤治疗的患者的LVEF低于接受安慰剂治疗的患者。hsCRP、ESR、BNP、Killip评分、TIMI帧数、再梗死和死亡率没有差异。甲氨蝶呤组的血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶水平中位数较高。该研究结果提示，甲氨蝶呤在3个月时没有减少梗死面积和恶化LVEF[14]。 CIRT试验入选了例既往有MI或多支冠状动脉疾病的患者，在基线测定IL-6、hs-CRP和LDL-C水平。参与者被随机分配到每周15mg的低剂量甲氨蝶呤或安慰剂中。研究结果显示，甲氨蝶呤对心血管事件的发生率无显著影响，对长期的IL-6、hs-CRP或LDL-C水平也无显著影响。然而，IL-6、hs-CRP和LDL-C的基线水平都是主要的复发性心血管事件的预测因子。调整后的HR，从最低到最高的IL-6四分位数为分别为1.0（参考值），1.66，1.92和2.11；hs-CRP四分位数从低到高的HR分别为1.0（参考），1.28，1.73和1.79。LDLC四分位数从低到高的HR分别为1.12，1.25和2.38。经分析IL-6、hs-CRP或LDLC之间的比较结果无显著性差异，尽管IL-6是全因死亡率的最强预测因子。相对于基线hs-CRP和LDL-C水平较低者，基线IL-6和LDL-C较高者（胆固醇和炎症水平升高）心血管绝对风险最高（HR=6.4和HR=4.9）。该研究结果提示，尽管进行了积极的心血管二级预防，但炎症、胆固醇和心血管风险之间的关系没有大的变化。但是，作为抗炎药物甲氨蝶呤并未降低心血管发病危险[15]。 五、秋水仙碱Tardif等[16]进行了一项随机、双盲试验，纳入了MI后30d内招募的患者。患者被随机分配接受低剂量秋水仙碱（每天一次0.5毫克）或安慰剂。主要疗效终点是心血管原因死亡、心脏骤停复苏、MI、中风或因心绞痛紧急住院导致冠状动脉血运重建的复合终点。该研究共纳入例MI患者；例患者被分配到秋水仙碱组，例患者被分配到安慰剂组。与对照组相比，秋水仙碱组主要终点发生（HR=0.77）、心血管原因死亡的风险（HR=0.84）、心脏骤停复苏（HR=0.83），MI的风险（HR=0.91）、卒中（HR=0.50）和因心绞痛紧急住院导致冠状动脉血运重建显著降低。与对照组相比，秋水仙碱组患者出现腹泻和肺炎是严重不良事件。该研究结果提示，在近期发生MI的患者中，秋水仙碱剂可使缺血性心血管事件的风险显著降低。 Aimo等[17]进行了一项秋水仙碱对慢性冠状动脉综合征(CCS)和ACS患者心血管结局和/或hs-CRP的变化影响的荟萃分析。研究结果显示，在CCS患者中，秋水仙碱降低了49%的复合终点风险（HR=0.51）。当从分析中排除秋水仙碱-PCI时，秋水仙碱对心血管事件风险的有利影响没有改变（HR=0.51）。在ACS患者中，与安慰剂相比，秋水仙碱的使用倾向于降低联合终点的发生率（HR=0.77），并且在去除秋水仙碱-PCI时秋水仙碱具有显着保护作用（HR=0.72）。此外，与安慰剂相比，秋水仙碱倾向于降低hs-CRP的增加。研究结果提示，秋水仙碱治疗在降低hs-CRP的同时，可使CCS患者的心血管事件的风险降低近一半；ACS患者的心血管事件风险降低23%。 COLCOT试验入选了MI后30d的例患者，随机分成安慰剂对照组和低剂量秋水仙碱（0.5毫克，每日一次）组。评估在接受标准治疗的MI后患者中，与安慰剂相比，低剂量秋水仙碱治疗的试验期和终生成本效益。在主要分析中，使用确定性方法来估计试验期（24个月）和生命周期（20年）的增量成本效益比(ICER)。在试验期间，在MI后标准治疗中添加秋水仙碱使每位患者的平均总体成本降低了47%，从加元降低到加元，并将质量调整生命年(QALYs)从1.30增加到1.34。随着秋水仙碱治疗，每位患者的终生费用进一步降低（69%），QALYs增加（从8.82到11.68）。因此，试验中和终生ICER均表明秋水仙碱治疗是主要策略。该研究结果提示，在MI后标准治疗中添加秋水仙碱在经济上占优势，因此可以节省成本[18]。 小结长期以来，炎症一直被认为是导致动脉粥样硬化的关键因素。炎症细胞和可溶性介质在动脉斑块形成过程中起着关键作用，因此，抗炎药物和靶向阻断炎症通路可有效减少CVD动物模型中的动脉粥样硬化负担。现有试验数据证实炎症在动脉粥样硬化中起着关键作用。他汀类药物试验的结果支持靶向炎症可能有益的可能性，他汀治疗可减轻血管炎症，较高的Hs-CRP水平似乎增加了复发性卒中和血管事件的风险。对于存在残余炎症风险的稳定门诊人群，PCSK9抑制bococizumab可显著降低未来发生心血管事件的危险。卡那奴单抗靶向抑制IL-1β通过限制炎症可以改善动脉粥样硬化血管疾病的结果，但用单克隆抗体长期治疗不太可能被广泛吸收。正在探索使用具有更广泛目标的代理的其他方法。观察性研究的结果表明，甲氨蝶呤可能会降低类风湿性关节炎患者的心血管风险，但CIRT试验表明，甲氨蝶呤对动脉粥样硬化血管疾病患者没有心血管益处。最近证明胆固醇晶体触发NLRP3（核苷酸寡聚化结构域、富含亮氨酸的重复序列和含吡喃结构域的蛋白3）炎症小体和炎症细胞因子的释放，这些细胞因子也驱动尿酸晶体诱导的炎症，这表明秋水仙碱使其对痛风有效可能与预防炎症和限制动脉粥样硬化的炎症损伤有关。秋水仙碱治疗在降低hs-CRP的同时，可使CCS患者的心血管事件的风险降低近一半；ACS患者的心血管事件风险降低23%。参考文献：医院医院心脑血管专家 曾医院分院心内科主任 医院学术委员会主任 中国高血压联盟理事 中国心力衰竭学会委员 中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长 中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员 天津医学会心血管病专业委员会委员 天津市心脏学会理事 天津市心律学会委员 天津市医师协会高血压专业委员会常委 天津医学会老年病专业委员会常委 天津市医师协会心力衰竭专业委员会委员 天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委 天津市医药学专家协会专业委员会委员 天津市中西医结合学会心脑同治专业委员会常委 《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志》审稿专家 发表论文篇，其中第一作者篇，参加著书11部 出诊时间 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