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前言 肝素诱导的血小板减少症（heparininducedthrombocytopenia，HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。 HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型，两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。HITⅠ型为良性过程，发生率为10%～20%,通常发生在使用肝素后的1～2d，血小板计数可轻度降低，一般不低于×/L，不会导致血栓或出血事件，在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复，不需要停药和特殊处理，但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别。HITⅡ型为免疫相关性，其主要特征为血小板计数显著降低、伴/不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致患者死亡和病残的主要原因，尽管现有治疗已经明显改善了临床结局，但因HIT导致患者截肢及死亡的比例仍高达20%～30%，除非特别说明，目前文献中、临床上和本共识所指的HIT是HITⅡ型。 流行病学 由于诊断手段不足，HIT的确切发生率尚不清楚，国内目前尚无关于HIT发病率的流行病学资料。 相关危险因素 HIT发生的风险与肝素类药物的类型、肝素暴露时间、暴露方式（静脉/皮下使用、体外循环和各种体外装置、肝素冲管或封管等）、剂量及治疗策略、患者人群、全身性炎症、创伤程度以及性别等有关（表1）。 病理生理机制 血小板释放的血小板第4因子（PF4）是天然的肝素灭活剂，PF4与肝素分子1:1结合形成PF4-肝素复合物后发生构象改变，可刺激免疫细胞产生应答，释放抗PF4-H抗体（即HIT抗体）。 临床表现 一、血小板减少 血小板计数减低是HIT患者最主要的临床表现，常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50%以上（见于90%的HIT患者）。 按照血小板计数下降的时间顺序可分为三种类型：（1）经典型HIT（60%），血小板计数明显减低发生于肝素给药后的5～10d（肝素给药的首日为0d）；（2）速发型HIT（30%），患者血小板计数在接触肝素后24h（最早数分钟至数小时内）迅速降低，此类患者多于过去的d内（特别是30d内）曾经使用肝素类药物；（3）迟发型HIT（10%），患者血小板数量明显减低发生于停用肝素后3周之内。 二、血栓形成 未接受非肝素类药物替代抗凝治疗的HIT患者，血栓形成的风险很高（HITT17%～55%）。HIT患者在静脉、动脉均可发生血栓，发生比例约为4:1.临床多见下肢深静脉血栓形成（DVT），可发生致死性肺栓塞，严重的DVT还可导致静脉性肢体坏疽，其他脏器及皮下浅表静脉亦可发生血栓。有2%～3%的HIT患者发生单侧肾上腺静脉血栓形成，HIT可导致全身多处动脉血管发生血栓损伤。 需注意血小板减少和血栓损伤的时间并不完全同步。 三、急性全身反应 少数患者在静脉注射肝素30min后出现急性反应，表现为肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等，严重者可导致心脏。呼吸骤停。特殊情况下，可并发弥漫性血管内凝血（DIC）。 四、出血 HIT导致的自发出血少见。 HIT的诊断 HIT的诊断首先基于病史及临床表现，如既往或正在使用肝素、血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症。 目前，国际上对于HIT的主流诊断思路是，在4T′s评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和/或血小板功能试验进行排除诊断和确诊。 一、4T′s评分 4T′s评分是由血小板减少的数量特征、血小板减少的时间特征、血栓形成类型以及是否存在其他导致血小板减少的原因四个要素构成。四项评分相加，根据得分多少确定HIT的临床可能性：≦3分为低度、4～5分为中度和6～6分为高度临床可能性（表2）。 建议疑似HIT患者首先使用4T′s评分进行临床危险度分层，为排除诊断和早期临床干预提供初步依据。 需注意：（1）4T′s评分诊断的特异性不足，单纯依赖4T′s评分易造成过度诊断；（2）4T′s评分对心脏外科手术患者评估不够准确；（3）4T′s评分应与抗体检测和血小板功能评价联合用于确定诊断；（4）4T′s评分可能是动态变化的。 二、实验室检查 （一）血小板计数 患者接受肝素治疗时，不同HIT危险程度决定了血小板计数的监测频率。 对于静脉推注肝素后发生急性全身反应和循环、呼吸系统症状的患者，强烈提示急性HIT风险，应立即开始血小板计数监测。 （二）HIT抗体检测及其适应证 可在4T′s评分或其他临床评估基础上，在普通实验室或床旁进行HIT抗体检测。HIT抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）检测和IgG特异性抗体检测。HIT抗体检测的适应证包括：（1）4T′s评分分为中、高度临床可能性者（不包括心脏外科手术患者）；（2）心脏外科手术后5～14d患者血小板计数降至基线值的50%或更低时，尤其伴血栓事件发生的患者。结果评价如下： 1.HIT抗体检测呈阴性，可排除HIT。 2.中度临床可能性（4～5分）患者，IgG特异性抗体呈阳性，可基本确诊。 3.高度临床可能性（6～8分）患者，IgG特异性抗体呈阳性，可确诊。 4.心脏外科术前HIT抗体检测结果，不能预测术后血栓并发症或死亡风险。 三、鉴别诊断 （一）血栓性血小板减少性紫癜 （二）免疫性血小板减少性紫癜 （三）药物、感染等所指的血小板减少 （四）多种混杂因素情况下的血小板减少 （五）EDTA诱导的血小板聚集 HIT的治疗 HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，特别是HITT或者存在继发性血栓风险的患者。 HIT患者治疗分为初始治疗和维持治疗阶段。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐卢定、阿加曲班和磺达肝癸钠。 一、比伐卢定 比伐卢定是直接凝血酶抑制剂。发生HIT时，肝肾功能均异常的患者可使用比伐卢定，但应依据肝肾功能异常程度适当减量。 （一）用法、用量及疗程 非PCI患者不建议静脉负荷量，初始维持剂量0.15mg-1·kg-1?h-1，维持目标APTT水平于基线的1.5～2.5倍或活化凝血时间（ACT）s。肝功能异常的患者建议剂量为0.14mg-1·kg-1?h-1，肾功能不全患者需调整剂量（表4,5），肝肾功能均异常的患者建议为0.03mg-1·kg-1?h-1。 需行PCI治疗的HIT或HITT患者，建议首先静脉推注负荷量比伐卢定0.75mg/kg，然后以1.75mg-1·kg-1?h-1静脉滴注至PCI后3～4h，应用比伐卢定5min后监测ACT，维持ACTs。之后如需继续应用，减量至0.2mg-1·kg-1?h-1静脉滴注20h。 （二）与其他药物的转换与衔接 应用比伐卢定前常规测定基础INR水平，当病情稳定剂血小板计数≧×/L或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。华法林初始剂量2.5～3.0mg/d，必须与比伐卢定重叠5d以上，每日监测INR，INR符合要求，可停用比伐卢定，继续使用华法林。停比伐卢定4～6h后再次监测INR和APTT：（1）若复测INR未达标，继续两种药物联合应用，24h后复测；（2）若INR达标，且APTT≦40s，继续华法林抗凝治疗；（3）若INR达标，且APTT40s，考虑比伐卢定药物代谢延长所致，4h后复测INR和APTT。也可在转换为华法林之前，先从比伐卢定转换为磺达肝癸钠作为过渡。 二、阿加曲班 阿加曲班是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂，能可逆地与凝血酶活性位点结合。肝、肾功能异常的患者建议使用阿加曲班或比伐卢定，并依据肝、肾功能异常程度减量。 （一）用法及用量 阿加曲班初始给药时，不建议静脉推注负荷量，肝功能正常者输注的速率为2μg-1?kg-1?h-1。肝功能异常患者需减量。对于肝脏功能异常、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者，建议初始输注速率为0.5～1.2μg-1?kg-1?h-1，随后每4h根据APTT水平调整输注速率，目标为APTT水平为基线的1.5～3.0倍。仅有肾功能异常的患者无需调整剂量。对于多脏器功能异常的危重患者合并HIT时维持剂量为0.2～0.5μg-1?kg-1?h-1。 需行PCI治疗的HIT或HITT患者，PCI术中使用阿加曲班多为经验性治疗，首先静脉推注负荷剂量μg/kg，继之以25～30μg-1?kg-1?h-1静脉滴注，术中监测和维持ACT～s，至手术结束。 （二）药物监测 1.APTT:维持APTT于基线值的1.5～3.0倍，不超过s。剂量调整后应每4小时监测APTT，连续2次监测结果达标后，可每日监测1次。肝功能正常患者，APTT1.5倍基线值，输注的速率增加0.5μg-1?kg-1?h-1（在初始速度基础上）；APTT3倍基线值，输注的速率减少0.5μg-1?kg-1?h-1。中度肝功能受损患者，APTT1.5倍基线值，输注的速率增加0.25μg-1?kg-1?h-1；APTT3倍基线值，输注的速率减少0.25μg-1?kg-1?h-1。 2.INR：应用大剂量阿加曲班及转换华法林时，必须同时监测INR。 （三）与其他药物的转换与衔接 初始治疗使用阿加曲班的患者，当病情稳定，血小板计数≧×/L或恢复至基线水平，应逐渐过渡到使用华法林，两者必须重叠5d以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，继续使用华法林。首先降低阿加曲班输注速度，维持APTT1.5倍基线值，华法林初始剂量2.5～3.0mg/d,并同时监测INR。若连续两日INR4，且联合治疗≧5d，阿加曲班可以停药，并在停药后4～6h内再次检测INR。如果停阿加曲班后INR检测反复不达标，则应恢复之前的阿加曲班用量，并每日监测INR，直至INR达标为止。也可在转换为华法林之前，先从阿加曲班转换为磺达肝癸钠作为过渡。 三、磺达肝癸钠 既往有HIT病史，合并血栓形成，且CrCI20ml/min患者患者也可使用磺达肝癸钠，直到成功向华法林过渡。 （一）用法、用量及疗程 治疗剂量一般5～10mg/d皮下注射，应根据肾功能和体质量进行调整： 1.依据体质量建议的剂量为：体质量50kg，5.0mg皮下注射，1次/d；体质量50～kg，7.5mg皮下注射，1次/d；体质量kg，10mg皮下注射，1次/d。 2.依据肾功能给予的建议剂量为：CrCI50ml/min时，正常剂量应用；CrCI20～50ml/min时，慎用磺达肝癸钠；CrCI20ml/min时，禁用磺达肝癸钠。 （二）与其他药物的转换与衔接 若血小板恢复≧×/L或者恢复至原基线水平，可以启动华法林治疗。磺达肝癸钠联合华法林应用至少5d，且INR达标后，可停用磺达肝癸钠。 （三）药物监测 不建议常规监测，如需监测，建议调整剂量至抗Ⅹa活性峰值为1.5U/ml。 四、新型口服抗凝药（NOAC） 有小型研究结果表明：NOAC用于HIT患者的治疗不但用药方便，不需要检测INR，而且是有效和安全的。 五、华法林 华法林是维生素K拮抗剂。华法林起效缓慢，至少需要3～5d才能起到抗凝作用。若患者诊断HIT时没有服用华法林，需要立即停用肝素类药物，给予非肝素类抗凝药，待血小板计数升高至×/L或恢复至基线水平，给予华法林与非肝素类抗凝药物重叠至少5d，待华法林起效后停用非肝素类抗凝药物，继续口服华法林。如果诊断HIT时已经使用了华法林，在启动初始抗凝治疗的同时，建议使用维生素K中和华法林的作用。华法林还会通过延长APTT，使得根据APTT调整的直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。 考虑到HIT后血栓栓塞风险，对于孤立HIT患者，建议应用非肝素类抗凝药物至少1个月，并且血小板数量恢复并稳定于基线水平；而HITT患者，建议抗凝治疗至少3个月。 特殊临床情况处理 一、经皮冠状动脉介入 多个证据显示，比伐卢定和阿加曲班可以安全和有效地用于PCI术中抗凝。比伐卢定是PCI围手术期主要推荐的胃肠外药物。 对于PCI术前发生急性HIT或亚急性HIT的患者，建议PCI术中使用比伐卢定或者阿加曲班，不可使用肝素或者LMWH。由于磺达肝癸钠对接触性血栓作用不佳，所以不适于PCI术中应用。 HIT患者PCI术后需要继续抗凝，短期内可以考虑使用比伐卢定或阿加曲班；后续维持可以使用磺达肝癸钠，并逐步过渡到华法林，或从胃肠外给药直接过渡到华法林，或考虑使用NOAC。 对于既往发生过HIT、HIT抗体检测已经转为阴性的患者，如果拟行冠脉造影和PCI，建议术后使用比伐卢定或者阿加曲班。 二、心脏及血管外科手术 如果血小板计数于术后4d开始显著下降，并持续4d以上，应考虑HIT可能。 心脏外科或体外循环手术前不建议进行HIT抗体检测。 急性或者亚急性HIT患者行心脏或者血管外科手术时，推荐使用比伐卢定。 急性HIT患者，如无紧急心脏或血管外科手术适应证，应尽量推迟手术时间，直至HIT痊愈，且抗体检测转为阴性（d左右）。 有HIT病史，并且HIT抗体检测阳性的患者，行心脏或血管外科手术时，推荐使用非肝素类抗凝药物如比伐卢定。 有HIT病史但HIT抗体检测阴性的患者，术中仍可使用普通肝素或者换用非肝素类抗凝药物；术前和术后如需抗凝，建议使用非肝素类抗凝药物。 三、肾脏替代治疗 肾脏替代治疗（透析或者超滤）患者，如果透析前或在透析过程中发生急性HIT，或亚急性HIT患者，均推荐应用阿加曲班作为替代抗凝药物。 四、妊娠期. 妊娠时一旦发生HIT，应即刻停用肝素类药物，并应用非肝素类抗凝药物治疗。达那肝素符合不能通过胎盘屏障的条件，但此药国内未上市，可审慎使用磺达肝癸钠。 五、既往HIT病史的患者抗凝药物选择 既往发生过HIT的患者再次暴露于肝素类药物时，发生HIT风险高于无HIT病史者；无论血栓预防（如关节置换术后）或治疗（如已发生VTE）,使用磺达肝癸钠HIT风险小鱼肝素或LMWH。 行PCI的患者，即便HIT抗体检测已经阴性，仍推荐术中使用非肝素抗凝药。 六、HIT伴出血 HIT不建议常规预防性输注血小板，以避免潜在的血栓栓塞风险。但如果发生严重出血或需行侵入性干预措施或大手术，仍可考虑输注血小板。如输注血小板，必须在停用肝素后，并积极采取非药物止血方式。 七、抗血小板药物与血小板减少 可能导致血小板下降的抗血小板药物主要是GPI和氯吡格雷。 ACS患者尤其是PCI后经常使用GPI（替罗非班）。GPI相关的血小板减少症均属于ITP。 氯吡格雷可以导致TTP，非常罕见。 〔本资料由朱明恕主任医师根据《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（）》编写〕 （本共识刊登于《中华医学杂志》年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文） .2.7 赞赏 长按北京治疗白癜风选择哪家好浙江治疗白癜风的医院
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