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阿司匹林是应用最广泛的解热镇痛药和抗炎药，是第一个用于临床的抗血小板药。阿司匹林具有较强的解热镇痛作用，广泛用于抗炎、抗风湿，小剂量阿司匹林已被用于心血管疾病的一级和二级预防。随着阿司匹林应用相关研究的不断深入，新的药理作用的不断被发现，阿司匹林的应用日益广泛。英国贝尔法斯特女王大学感染和免疫中心TonerP医师等介绍了阿司匹林的新用途——在脓毒症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）治疗中的应用，包括阿司匹林治疗脓毒症和ARDS的原理，以及相关研究证据。相关内容于年10月发表在CritCare杂志上。 脓毒症和感染性休克所致的入院率、入住重症监护治疗病房（ICU）率日益增加。在美国，每年有75万人因脓毒症入院，死亡率约为30%，治疗费用约为亿美元。ARDS常与脓毒症相关。在美国，ARDS的年发病人数为人，死亡率为25%~35%。在转出ICU的脓毒症或ARDS患者中，患者存在显著的功能障碍，生活质量亦下降。尽管人们对脓毒症和ARDS的病理生理学有了更深入的了解，上述两种疾病的预防、治疗及教育亦取得了显著进展，但其仍可引发严重并发症，导致死亡率显著增加。对于脓毒症和ARDS，目前尚无有效的药物治疗方案。人们对血小板在脓毒症和ARDS发生发展中的作用有了更深入的了解。对于脓毒症和ARDS，血栓形成、炎症和抗血小板药物治疗的可能获益之间的相关性，为未来研究领域。该综述重点探讨了阿司匹林治疗脓毒症、感染性休克和ARDS的潜在效果。 凝血与炎症级联相互作用 （略，详见全文） 血小板活化在脓毒症和ARDS发生发展中的作用 血小板活化和血小板活化因子（如凝血酶）在脓毒症的发生发展中发挥重要作用。血小板因素所致的脓毒症和ARDS并发症是由其血栓形成及炎症作用增强、失调或二者共同发挥作用所致。血小板一旦被激活，血小板的形状发生改变，上调受体（P-选择蛋白）的表达，脱颗粒或聚集。该过程可促进血小板与内皮细胞、其他血小板和白细胞粘附，导致炎症和血栓形成，进一步导致白细胞聚集、水肿和嗜中性粒细胞的胞外陷阱（NET）形成。尽管NET可用于捕获病原体，但过度生成可导致组织和器官损伤。对于ARDS患者，肺泡促炎因子浓度高，可导致NET过度生成。另外，NET本身可进一步激活血小板，促进纤维蛋白沉积，促进血栓形成，维持炎症血栓过程，最终导致多器官功能障碍。血小板在白细胞聚集和水肿形成中发挥重要作用。临床前研究证据表明，血小板消耗、抑制血小板或血小板特异性炎症趋化因子能够减少血小板-嗜中性粒细胞浸润和血小板封存（plateletsequestration），最终改善转归。脓毒症和感染性休克患者可出现血小板活化。肺泡中血小板活化、迁移和聚集为ARDS的主要特征。 阿司匹林治疗脓毒症和ARDS的原理 阿司匹林为最常用的药物之一，该药为一种非选择性环氧化酶抑制剂，半衰期约为20min，有明显的首过代谢作用。大剂量阿司匹林已被用于治疗风湿热，小剂量阿司匹林已被用于心血管疾病的一级和二级预防。 阿司匹林治疗脓毒症和ARDS的机制如下（见图）：①抑制环氧化酶（COX）；②抑制核因子κB（NFκB）；③生成一氧化氮（NO）；④生成脂氧素。 阿司匹林可以不可逆性地抑制COXⅠ和COXⅡ，主要通过使其乙酰化或抑制酶活性部分，从而预防上述酶与其底物的相互作用，防止膜磷脂衍生的花生四烯酸转换为血栓素（TXA2）和前列腺素，包括促炎性前列腺素E2（PGE2）（具体内容略，详见全文）。 图.阿司匹林治疗脓毒症和急性呼吸窘迫综合征的机制 阿司匹林治疗脓毒症和ARDS临床前动物研究证据 在大鼠模型中，阿司匹林已被证明能够有效治疗脓毒症和ARDS。HalushkaPV等研究显示，对于内毒素性休克大鼠，在内毒素冲击疗法前30min给予3.75mg/kg、15mg/kg和30mg/kg阿司匹林预处理，能够显著提高其24h存活率。 （其余证据略，详见全文） 阿司匹林治疗脓毒症和ARDS临床前人类研究证据 在一项交叉研究中，研究者对健康男性受试者的前臂局部应用斑蝥素，引起急性炎症反应，包括皮肤水肿形成和白细胞浸润。结果显示，给予阿司匹林75mg治疗，通过生成ATL和NO，能够减少水疱部位巨噬细胞和嗜中性粒细胞聚集，但对水肿生成无影响。目前尚无阿司匹林治疗ARDS临床前人类研究证据。作者正致力于在健康人类受试者吸入LPS模型中和离体肺灌注ARDS模型中研究阿司匹林的作用。 阿司匹林治疗脓毒症和ARDS观察性研究证据 若干观察性研究评估了院前抗血小板治疗（主要应用阿司匹林）与脓毒症及ARDS的可能相关性。这些研究主要为单中心、回顾性、观察性研究，纳入的患者数量介于22~例。结果显示，接受抗血小板治疗社区获得性肺炎住院患者的入住ICU率较低，住院时间较短。对于普通ICU患者，接受抗血小板治疗能够降低死亡率，降低ARDS和多器官功能衰竭发生风险。另外，对于患感染性休克或ARDS的ICU患者，给予抗血小板治疗，能够降低其死亡率。一项前瞻性队列研究探讨了院前应用他汀类药物和阿司匹林治疗与ICU患者脓毒症或ARDS发生率及死亡率的相关性。结果显示，院前应用阿司匹林治疗未能显著降低ICU患者脓毒症或ARDS发生风险，但能够降低其死亡率。接受阿司匹林和他汀类药物联合治疗患者的脓毒症或ARDS发生风险最低，但不具有统计学意义。 并非所有观察性研究均证实了抗血小板治疗与脓毒症和ARDS的相关性。一项多中心研究显示，院前应用阿司匹林与ARDS发生风险无显著相关性。该研究从美国20所医院和土耳其2所医院纳入患者，这一不平衡性使得很难校正混杂因素和治疗方案间的差异。一项研究探讨了主动脉瓣置换术后患者ARDS的发生率，结果显示，入院时应用和未应用阿司匹林患者的转归无显著差异，但该研究仅纳入22例患者。观察性研究存在一定的局限性，研究设计为观察性，未设立对照组，存在混杂因素，如接受医疗保健的程度、危重症患者已中断阿司匹林治疗等。 阿司匹林治疗脓毒症和ARDS随机对照研究证据 目前仅有极少数探讨阿司匹林治疗脓毒症或ARDS效果的随机对照临床研究。一项大型随机对照研究评估了NSAID，尤其是静脉输注布洛芬48h用于脓毒症重症患者治疗的效果，该研究纳入例患者，结果显示，静脉输注布洛芬能够缓解患者的发热和心动过速症状，但未能预防感染性休克和ARDS的发生，也未能降低患者的死亡率。阿司匹林与其他NSAID不同，能够抑制环氧化酶的作用，未来研究需要进一步评估阿司匹林用于脓毒症重症患者的效果。 阿司匹林用于重症患者治疗的挑战 脓毒症和ARDS通常会引起血小板减少症，这可发生于20%~40%的重症患者。VanderschuerenS等研究显示，在ICU血小板减少症患者中，无血小板减少症患者的总体出血发生风险为4.1%，而血小板计数低于×/L患者的任何类型出血发生风险为53%。出血分为重度（危及生命，血流动力学受损，需要采取紧急干预措施）、中度（需要非紧急输血）和轻度（其他事件）。该研究中共发生29例重度、21例中度、11例轻度出血事件。血小板减少症被认为是导致上述61例出血事件的原因。尚无研究评估患者出血严重程度与血小板计数的相关性。最近一项回顾性研究评估了血小板减少症与ICU患者死亡率的相关性，结果显示，ICU患者的28d死亡率与血小板减少症（血小板计数×/L）无显著相关性，但合并血小板减少症患者的重度出血发生率显著增加（14.4%对3.7%）。重度出血定义为，颅内出血、腹膜后出血或任何明显出血，或血红蛋白水平下降20g/L。目前尚无研究根据血小板减少症严重程度报告重度出血的发生率。另外，在合并社区获得性肺炎的ICU患者中，仅血小板计数50×/L患者的死亡率显著增加。 尚无前瞻性随机对照研究评估阿司匹林用于合并血小板减少症的重症患者的安全性。一项回顾性队列研究显示，对于ICU患者，无论其出血风险如何，给予抗血小板药物治疗能够降低其死亡率。VenkataC等研究显示，在非ICU患者中，如合并急性冠状动脉综合征的癌症患者和血小板计数000/μL的患者接受阿司匹林治疗，出血风险并未增加。这该研究中，中位血小板计数为32×/L（范围为4~×/L）。这些研究表明，阿司匹林用于血小板减少症患者可使其获益，但因观察性研究证据较少，阿司匹林用于上述患者需慎重。 未来研究 一些临床研究正在探讨阿司匹林用于脓毒症和ARDS预防及治疗的效果。在澳大利亚开展的ANTISEPSIS研究（AspirintoInhibitSepsis）将评估每日1次应用阿司匹林mg，持续5~7年，能否预防患者住院或入住ICU，能否缓解脓毒症严重程度，降低患者死亡率。在巴西开展的阿司匹林治疗脓毒症2期研究（TreatmentofSepsis）评估了给予阿司匹林mg对脓毒症患者器官功能障碍、序贯器官衰竭评分和通气时间的影响。美国危重疾病与创伤研究组（USCIITG）正在开展一项多中心、双盲、随机对照研究，旨在验证早期给予阿司匹林治疗能够预防ARDS的假说[阿司匹林预防肺损伤研究（LungInjuryPreventionStudyWithAspirin，LIPS-A）]。英国正在开展单中心、随机双盲、安慰剂对照2期研究，评估阿司匹林治疗ARDS的效果（aSpirinasaTreatmentforARDS，STARTrial）。 结论 尽管人们对脓毒症和ARDS的病理生理学有了更深入的了解，但脓毒症和ARDS仍然对全球造成了巨大的社会和经济负担，对于ARDS，目前尚无有效的治疗药物。未来仍需继续探索血小板在脓毒症和ARDS发生发展中的作用。研究者进行了一系列体外研究、动物实验和观察性研究，得出阿司匹林可能有效治疗脓毒症和ARDS。正在开展的随机对照研究有助于进一步阐明阿司匹林治疗脓毒症和ARDS的效果。 推荐阅读 TonerP,McAuleyDF,ShyamsundarM.Aspirinasapotentialtreatmentinsepsisoracuterespiratorydistresssyndrome.CritCare.Oct23;19(1):. （《大查房》原创作品，未经书面授权，其他合肥白癜风北京白癜风的价格
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