AzoulayEetal.IntensiveCareMed.;45(11):-.

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)如果未经治疗死亡率高达90%,必须早起诊断患者优化患者预后.但TTP极低的发生率阻碍了基于循证的临床实践推荐意见的制定,且在各中心生存率差异很大,这些都可能导致指南不足而治疗策略不同.因此我们制定了专家声明提供TTP患者重症管理的可信的指南.由于从文献中找到有力证据比较困难,大部分的条目无法报道建立的共识.本专家声明及时提供了TTP治疗的近期发展,如利妥昔单抗及最近许可使用的药物卡普赛珠单抗,在标准模式治疗策略下这些药物的获益能够得到最大的发挥.最后TTP未来的研究主题,明确了未解决的问题.

引言

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种血液科急危重症,不治疗的话死亡率高达90%.血栓性微血管病变(TMA)诱导严重的消耗性血小板减少和溶血性贫血,导致不同程度的终末器官缺血性损伤.年代所开始的早期血浆置换(PEX)联合糖皮质激素治疗能够显著降低TTP病死率,在未经选择的患者中达到9%[1]及21%[2].TTP是由于剪切vonWillebrand因子(vWF)特异性丝氨酸金属蛋白酶ADAMTS13(ADisintegrinAndMetalloproteasewithaThromboSpondintype1motif,member13)缺乏所导致的[3-5].在获得性或是免疫介导的TTP中,这种缺乏是由于产生了抗ADAMTS13的自身抗体,从而抑制了ADAMTS13的蛋白水解活性(中和抗体)或是加快了ADAMTS13的清除(非中和抗体)[6,7].由于ADAMTS13的缺乏,vWF呈现为未经剪切的超大多聚物,在高剪切力的环境下和血小板结合.导致微血栓形成,伴微血管病变性溶血性贫血(MAHA),导致微血管闭塞引起的器官缺血[8].

TTP的患病率仅为10-15/,女性-男性比例为2,发病高峰年龄为小于50岁[9].成人中免疫介导的TMA伴器官缺血指征强烈提示TTP.初步的治疗集中在排除其他原因导致的TMA,如志贺毒素相关溶血和尿毒综合征(STEC-HUS),补体介导的HUS,和继发性TMA综合征.TTP的诊断基于临床和实验室检查(图1).正常混合血浆中ADAMTS13活性检测低于10%则TTP诊断成立[4,10-12].可检测出抗ADAMTS13自身抗体.重要的是ADAMTS13活性的血液样本需要在PEX开始前立即采集,而PEX在结果回复之前便应当开始.错误诊断可对预后产生不良影响,经常占用不必要的医疗资源[13].因此延迟启动PEX和病死率增加相关[14,15],在伴有严重器官功能障碍的重度TTP患者中,早期PEX和更快的病情缓解相关[16].所以对TTP需要保持高度的怀疑.

图1急性TTP的临床特征.

TTP的严重程度各异,但并没有严重TTP定义的共识.许多TTP患者需要收住ICU[11,17],因为严重的器官功能障碍,或者是因为ICU是全院唯一能够进行PEX,放置深静脉和提供随时监测的病房.密切监测至关重要,因为在治疗初始可能发生突然的死亡,主要是因为心脏微血管闭塞,心律失常或是心源性休克[18].在一项比较TMA生存和死亡患者的回顾性研究中,死亡的主要相关因素是未进行PEX和心脏累及[14].

TTP非常低的发病率是形成循证管理指南的主要障碍.现在已经充分的认识到当存在的证据(RCT支持)无法充分支持正式的推荐意见,那么专家形成的声明是改进治疗治疗的重要手段.TTP管理的声明也有所发表[10,19-21].尽管如此,各研究间的病死率差异巨大(表1).虽然可能是由于不同的患者群体,然而指导不充分无法形成标准的治疗可能是造成病死率差异巨大的原因之一(表2).指导性实践对于罕见疾病尤为宝贵,因为临床对于这种情况几乎没有个人经验.全球Nine-i研究网络成员因此建立一套科学声明,旨在通过其广泛的临床经验加上可利用的证据提高指导的质量,同时建立一个标准化治疗的基础,在此基础上新引进的治疗能够最好的使用和评估.其中一种治疗为卡普赛珠单抗(caplacizumab),一种抗vWF的纳米体,最近通过了欧洲药品管理局和美国食品和药品管理局的批准用于治疗TTP.在这个专家声明的最后,列出了未能解答的问题,可作为未来TTP患者ICU管理的研究方向.

表1TTP重症患者相关研究

表2描述TTP人群的注册研究

TTP患者收住ICU

我们明确了六项关于危重症TTP患者的研究(表1)[15,16,24,27].不同中心的收治策略可能导致患者病情严重程度,生命支持治疗手段和病死率的不同.神经系统,肾脏和心脏的异常很常见,但肺脏则未有累积.30-50%的患者因为神经系统和/或血流动力学衰竭需要呼吸机辅助通气,而0-19%的患者需要肾脏替代治疗.住院病死率从4.3%[24]到34.9%[15].有证据提示疾病严重程度不同可造成病死率不同.因此这些研究显示了收住ICU的TTP严重程度不同.

严重的器官功能障碍是TTP患者收住ICU的最主要原因(表3)[12].TTP可造成昏迷,卒中,癫痫,可逆性后部脑病综合征[28,29],心肌梗死,充血性心力衰竭[30],心律失常[18],肠系膜缺血,胰腺炎[31]和急性肾损伤[24].收住ICU的另一个主要原因是,医院ICU是能够在严重血小板减少的情况下安全放置中心静脉导管和快速启动PEX的唯一病房[32].当怀疑TTP诊断时,需要尽早启动PEX.另外患者在开始几天内发生不良临床事件的风险很高,包括致命的心脏事件,而在ICU的环境能够做到严密监测.因此即使TTP并没有器官衰竭或是满足严重TTP的诊断标准,也应当收住ICU.因此重症器官衰竭患者的比例与PEX的启动和监测是ICU入院的主要原因不同,可产生不同的病例组合.最后一部分TTP一开始被错误的诊断,如诊断为脓毒症,从而收住ICU[33].

表3TTP严重器官功能障碍.TTP血栓性血小板减少性紫癜,CNS中枢神经系统,MRI核磁共振,PRES可逆性后部脑综合症,TMA血栓性微血管病变,STEC-HUS产志贺毒素大肠埃希菌溶血性尿毒症综合征,GI消化道

专家建议所有TTP患者都应当收住ICU

虽然缺乏研究证明常规ICU收住能够临床获益,专家建议所有怀疑或是确诊TTP的患者都应当收住ICU启动PEX[10,14,25,26,32],及其他所需的生命支持干预手段[15,34].无论收住ICU的首要原因是威胁生命的器官功能障碍还是需要立即启动PEX和监测,都决定了收住的迫切性.如患者一开始并未入住ICU,但是后来证明存在难治性复发TTP[25],导管相关并发症(如出血,感染或血栓),血浆输注反应[35],或是PEX后神经功能异常的恶化,收住ICU则尤为迫切.怀孕的TTP患者也应当迅速收住.由于TTP发病率很低,专家建议患者最好收治转诊中心,具有ICU和长期治疗经验的多学科治疗组.转出ICU的时机不单取决于对治疗的反应和器官衰竭的缓解,医院是否有降级或是过渡监护单元,血浆分离单元,带有高级监护设备的病房,以及快速反应小组.包括TTP专家,血液科医师,重症医师和任何衰竭器官方面的专家组成的多学科小组应当提供随访.

TTP的诊断

TTP的诊断非常紧迫,因为弥漫性微血栓可导致迅速发展的多脏器衰竭[13].但现在越来越多的在发生器官衰竭之前完成诊断.TTP的症状包括发热,紫癜,出血,MAHA伴裂红细胞,周围性血小板减少,实验室检查肾功能障碍(血尿,蛋白尿,尿素氮升高),以及神经系统异常(图1).但裂红细胞可能在一开始并不存在,增加了诊断的难度.

明确ADAMTS13活性障碍作为TTP的主要病理生理学因素对早期诊断相当有利,无法检测的ADAMTS13活性(根据检测方法不同5-10%)对于明确诊断TTP是需要的[4,6,7,12].ADAMTS13检测血样必须在怀疑TTP诊断,启动PEX前尽早采集以避免假阴性结果.然而在一项研究中,ADAMTS13活性在TTP患者启动PEX治疗前三天通常严重降低[43-45].TTP的治疗,包括PEX,必须在ADAMTS13活性结果出来之前启动.更一般而言,专家推荐基于微血管病变性溶血性贫血(MAHA)伴畸形红细胞,外周性血小板减少和器官功能障碍的临床表现[8],同时无明显证据表明其他诊断(如恶性高血压,维生素B12缺乏,骨髓转移或硬皮病肾危象)几乎所有符合TMA诊断的成人患者,都应当立即启动PEX.

年一篇基于个病例的综述中,Amorosi和Ultman提出了TTP诊断的”五联症”[37]:发热,溶血性贫血,血小板减少伴紫癜或出血,神经系统症状,肾脏疾病包括血尿和/或蛋白尿或血尿素氮升高.但后来的研究发现诊断为TTP的患者一般缺乏五联症中的一项或者几项.目前即使仅有血液系统表现的患者(在器官功能障碍发生之前)也逐渐明确诊断为TTP,得益于医师诊断意识的改进.

不幸的是ADAMST13活性检测并未得到广泛的应用,如果样本需要外送,那可能数天之后结果才会回复.因此形成了一些预测严重ADAMST13缺乏和TTP诊断的评分系统(表4).一个预测严重ADAMST13缺乏的评分系统使用血清肌酐μmol/L,血小板计数30G/L,以及抗核抗体阳性；当这三条标准都满足时阳性预测值为99%,但阴性预测值仅为39%,提示这些标准并不能排除ADAMTS13缺乏[38].另外抗核抗体检查也不能够立即实行.另外的评分系统依赖于五条标准:肌酐,血小板,D-二聚体,网织红细胞和间接胆红素[39].一项验证研究[40]证明评分30分可预测TTP而评分20份排除TTP,而分值在此之间则难以判断.最后PLASMIC评分系统使用7条标准:血小板计数30G/L,溶血,无活动性肿瘤,无实体器官或干细胞移植病史,平均红细胞值9×10-14/L,INR1.5,以及肌酐2mg/dL(μmol/L),存在每条标准得一分[41].纳入名患者的PLASMIC评分的独立外部验证提示:曲线下面积为0.94(0.88-0.98),得分6或7分预测严重ADAMST13缺乏的敏感性为90%,特异性为92%,阳性预测值为72%,阴性预测值为98%[42].在ADAMST13活性在所有中心均能够在几个小时之内出结果之前,评分系统将继续用于指导管理决策.但没有评分系统可以替代ADAMTS13活性检测,临床医师需要在没有明确替代性诊断是启动PEX[10].

表4诊断ADAMTS13缺乏的临床标准和评分系统

如果ADAMTS13活性并没有严重降低(5-10%),需要考虑典型STEC-HUS(肛拭子志贺毒素阳性),补体介导的HUS,或继发性TMA综合征[32].

专家声明2:TTP诊断检查

(a)专家建议怀疑TTP的患者至少需要以下检查:

彻底筛查器官功能障碍(主要为心脏,神经系统,肾脏,胃肠道)

实验室检查诊断TMA,包括血细胞计数和涂片(网织红细胞和裂红细胞)；血液检测乳酸脱氢酶(LDH),结合珠蛋白,胆红素,直接抗球蛋白试验排除Evans综合征,基础的凝血功能试验排除弥漫性血管内凝血；并检测蛋白尿和血尿；另外具有不典型TMA特征(如低网织红计数或高龄)或考虑其他疾病(如癌症和/或化疗或免疫抑制)的患者需考虑骨髓穿刺.

实验室检查诊断TTP包括在PEX开始前采集非肝素化血样本检测ADAMTS13活性和抗ADAMTS13抗体,补体系统旁路途径(包括B因子激活的Bb片段)以及肛拭子志贺毒素PCR.

评估脏器功能的检查至少包括(肌钙蛋白,ECG,肾功能,脂肪酶)以及明确任何相关的情况(自身免疫标志物,HIV血清学检查,β-HCG,血培养).

血型和筛查,交叉配血和肝炎血清学检查等输血前检查.

(b)专家建议血液样本或许应当在血浆治疗之前采集.

(c)专家建议诊断检查不应当拖延PEX

(d)当ADAMTS13活性无法简单快速的测定时,专家建议使用诊断评分(French评分,Bentley评分,PLASMIC评分)评分ADAMTS13是否可能无法测及,提示TTP可能.

评估TTP严重程度

TTP在能够做出诊断和启动早期治疗的中心的总体病死率最高达到10%[9,46],而对初始治疗无反应的患者病死率高达30%[25].除了早期诊断,评估TTP患者的严重程度,明确哪些患者需要积极的治疗方案,也能够改善患者预后[10,58].表6列出了和不良预后相关的主要因素.

年发布的TTP临床严重程度评分根据患者血清肌酐,血小板计数,血红蛋白水平和神经症状体征[59]将患者分级.分数越高患者预后越差[59].但这些结果之后再为被重复,可能是因为纳入的患者除了TTP还有HUS[60].

TTP特征性表现为广泛的微血栓形成能够迅速的造成严重的多器官功能障碍(图1,表6).一过性或是部分的微血管闭塞可导致间断缺血[8].表2和3和图2列出了主要的临床表现[9,38,46,47].威胁生命的心脏和神经系统表现的高风险是所有成人TTP患者值得

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