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翻译/总结：王剑荣校对：席绍松 摘要 背景：肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种严重的抗体介导反应，可导致短时间内血栓形成。然而，该疾病在体外生命支持（ECLS）患者的发病率并没有很好的研究。本综述的目的是报告ECLS患者的HIT发生率，并对比静脉-动脉体外膜氧合（VA-ECMO）和静脉-静脉ECMO（VV-ECMO）辅助患者的HIT特点和结局。 方法：采用电子搜索的方法，对英文文献中的所有研究结果进行鉴别，并对ECLS患者的预后进行研究。使用特定的入选和排除标准对所有已确定的文献进行系统评估。进行随机效应荟萃分析和单变量分析。 结果：在6项回顾性研究中，例接受ECLS的患者中，83%的患者被怀疑患有此病，17%的患者被证实患有此病。由于已确认的ECLS感染患者相关回顾性数据较少，因此随后从病例报告和病例系列中收集了28例患者的数据。28例患者中，分别有53.6%和46.4%接受了VA-ECMO和VV-ECMO。应用VA-ECMO的患者的血小板计数中位数较低（VA-ECMO:26.0vs.VV-ECMO:45.0/μl，p=0.），且更容易发生动脉血栓栓塞（VA-ECMO:53.3%vs.VV-ECMO:0.0%，p=0.），但发生ECLS回路氧合器血栓栓塞的可能性有降低的趋势（VA-ECMO:0.0%vs.VV-ECMO:30.8%，p=0.）,以及需要更换ECLS装置或回路的血栓栓塞百分比也有降低趋势（VA-ECMO:13.3%对VV-ECMO53.8%，p=0.）。Kaplan-Meier生存曲线（包括从ECLS开始的时间）显示，与VV-ECMO相比，接受VA-ECMO治疗的患者的生存率没有显著差异（p=0.）。 结论：接受VA-ECMO治疗的患者比接受VV-ECMO治疗的患者更容易出现更严重的血小板减少和动脉血栓栓塞。ECSL支持的HIT病人需要进一步深入研究并提高标准化的监测、诊断和管理手段。 正文： 引言 体外生命支持（ECLS）是一种对危及生命的心脏和/或呼吸衰竭患者的临时生命支持形式，随着近年来随着体外循环技术和设备的改进而越来越多地被使用。静脉-静脉体外膜氧合（VV-ECMO）提供呼吸支持，而静脉-动脉ECMO（VA-ECMO）用于对常规治疗方式效果不佳的严重但可能可逆的心或肺衰竭患者提供心-肺支持。出血和血栓并发症仍然是ECLS患者发病率和死亡率的主要原因。 肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种由循环中的肝素-血小板因子4（H-PF4）复合抗体引起的严重的、可能危及生命的抗体介导的反应，导致短暂的高凝状态。HIT的血栓栓塞并发症可包括肺栓塞、缺血性肢体坏死，需要截肢、急性心肌梗死和中风。由于ECLS患者普遍使用普通肝素，因此在这类患者中，HIT的发生率和并发症是需要考虑的重要因素。2年美国胸科医师学会指南并没有为ECLS支持下的HIT患者的诊断和治疗提供指导，这可能是由于该人群缺乏临床证据。ECLS支持期间的血小板减少往往是导致临床怀疑HIT的原因，尽管在ECLS支持下诊断HIT往往会被ECLS循环本身固有的因素和缺乏标准化方案所混淆。 本综述旨在评估接受ECLS支持的患者中HIT的发生率，并比较VA-ECMO和VV-ECMO患者中HIT的特点和结局。 方法 文献检索策略于年9月使用OvidMedline、Cochrane中央对照试验登记册（CCTR）、Cochrane数据库进行了彻底的电子检索。搜索策略的最大敏感度是通过使用以下搜索项实现的：（体外循环或ECMO或ECLS或辅助循环或循环辅助）和（血小板减少或血清素释放试验或血小板因子或聚集）。对所有检索到的文献的参考列表进行审查，以进一步确定潜在的相关研究，并使用纳入和排除标准进行评估。 纳入标准 当前系统回顾和荟萃分析的合格研究包括在ECLS支持期间发生HIT的患者。排除体外循环（CPB）患者。16岁以下的患者也被排除在外。当研究机构发布重复的研究时，每个时间间隔内只有最完整的报告用于定量评估。由于缺乏数据，分析中包括了个别病例报告。我们排除了未以英文发表的研究和未涉及人类的研究。 定义 怀疑ECLS患者合并HIT包括：血小板计数减少50%、血栓性事件、术后状态变化、ECLS支持时间72小时和中高4TS评分（3）等各种因素。对于每一个机构来说，诊断标准并不总是规定或统一的。采用H-PF4抗体酶联免疫吸附试验（ELISA）作为HIT的筛选试验，其中光学密度（OD）值等于或大于0.4为阳性。筛选试验后，通常通过功能性分析，如血清素释放试验（SRA）或肝素诱导的血小板聚集试验（HIPA）来证实诊断，或临床强烈的怀疑在肝素停药后，血小板减少症随后恢复。有时认为单凭高阳性的酶联免疫吸附试验结果（如OD1.0）就足以确诊HIT。最低点前血小板计数被定义为在ECLS支持开始和疑似HIT开始之间的任何时间最高测量血小板计数。 数据提取与统计分析 分析中包括回顾性研究、病例系列或病例报告。对两个以上患者的回顾性研究和病例序列数据进行荟萃回归分析。虽然回顾性研究和病例系列提供了大量患者的研究水平数据，但它们的数据更加详细。因此，从病例报告中提取个别患者水平的数据，并尽可能提取病例数据，以便进行更详细的描述性统计以及Kaplan-Meier生存率分析。 采用回顾性机构研究的研究数据进行汇总、荟萃对比回归分析，分析应用ECLS患者中的HIT发生率。基线特征和人口统计数据是根据患者的数据，采用描述性统计[中位数和四分位间距（IQR）或百分比，以个体患者的总数作为分母。连续变量采用Wilcoxon秩和检验进行比较，分类变量采用卡方检验进行分析。病人水平的生存率和结果数据也被用来产生描述性统计和Kaplan-Meier分析。尽可能对VA-ECMO和VV-ECMO患者进行单独的亚组分析。所有数据分析和图形是用R软件，3.5.1版本（RFoundationforStatisticalComputing,Vienna,Austria）进行的。P值0.05被认为具有统计学意义。 结果 研究特点 通过文献检索共发现篇文章。应用纳入和排除标准后，纳入19项研究，其中5项研究为单中心回顾性研究，2项为案例分析，12项为个案报道（表1）。图1显示了描述整体搜索策略的Prisma流程图。共有来自5项回顾性研究和1个案例分析的名患者被汇总分析了ECL患者中疑似和确诊的HIT的发生率。然后，从12个个案报道、2个案例分析以及2个回顾性研究中收集28例确诊为HIT的患者，进行更为精细的单变量分析并绘制Kaplan-Meier生存曲线。对参考文献的手工检索并未进一步的研究。 患者特征 在回顾性研究中确定的名患者接受ECLS的病例中，83%（95%CI，47–96）患者可疑，17%（95%CI，5–48）患者被证实患有HIT（表2）。值得注意的是，ECSL患者中的发生率存在显著的异质性（I2=86%，P＜0.01。28例HIT患者随后进行了单变量分析。表3显示了确认为HIT患者的基线患者统计数据。ECLS治疗时的中位年龄为43.0岁（IQR，30.2–58.2），18例（64.3%）为男性。15例患者使用VA-ECMO（53.6%），13例患者使用VV-ECMO（46.4%）。最常见的临床表现是急性呼吸窘迫综合征（32.1%），其次是心肌梗死（21.4%）。ECLS指征的详细分解如表3所示。 ECLS相关特征 ECLS相关特性如表4所示。与VA-ECMO患者相比，VV-ECMO患者的支持时间往往较短[VA-ECMO:9（IQR，8-12）天VSVV-ECMO:20（IQR，11-28）天，P=0.]。所有患者中，13.3%的患者进行了ECLS插管，这些患者均使用VA-ECMO，而86.7%的患者是外周插管。ECLS需要额外的支持，如主动脉内球囊泵（n=2，7.1%）、Impella（n=1，3.6%）和血液滤过（n=4，14.3%）。5例患者（17.9%）在ECLS支持下同时进行手术。 HIT相关变量、诊断和治疗 总的来说，患者接受肝素治疗的时间中位数为9（IQR，6-11）天[VA-ECMO:8（IQR，6-9）天vs.VV-ECMO:11（IQR，5-17）天，P=0.]，血小板最低点的时间中位数为6（IQR，6-10）天[VA-ECMO:6（IQR，6-6）天vs.VV-ECMO:11（IQR，6-14）天，P=0.]（表5）。接受VA-ECMO支持的患者，其最低限度前的血小板计数中位数明显较低[VA-ECMO:.5（IQR，88.0–.2）每微升vs.VV-ECMO:.0（IQR，.8–.0）每微升，p=0.]和最低限度血小板计数中位数[VA-ECMO:26.0（IQR，20.0–33.5）每微升vs.VV-ECMO:45.0（IQR，38.0–60.0）每微升，p=0.]。25例（89.3%），9例（32.1%）SRA阳性，6例（21.4%）HIPA阳性。 总体而言，22名患者（78.6%）接受阿加曲班治疗，4名患者（14.3%）接受比伐卢定治疗，以及2例（7.1%）用利比卢定治疗。表6说明了有关HIT医疗的详细信息。此外，5名患者（17.9%）接受血小板输注，而1名VA-ECMO患者（3.6%）接受血浆置换。与VV-ECMO相比，VA-ECMO患者的不同治疗方案没有显著差异。 并发症 ECLS与HIT患者的并发症包括：15例（53.6%）血栓形成患者[VA-ECMO，n=10（66.7%）vs.VV-ECMO，n=5（38.5%），p=0.]和6例（21.4%）出血患者[VA-ECMO，n=2（13.3%）vs.VV-ECMO，n=4（30.8%），p=0.]。动脉血栓栓塞8例（28.6%），静脉血栓栓塞6例（21.4%），ECLS回路血栓6例（21.4%）。与VV-ECMO相比，接受VA-ECMO支持的患者更容易发生动脉血栓栓塞[VA-ECMO，n=8（53.3%）vs.VV-ECMO，n=0（0%），p=0.]，静脉血栓栓塞发生率相当（表7）。 结局和存活 共有16名患者（57.1%）存活到随访结束。死亡原因见表8。1例（3.6%）接受VA-ECMO支持的患者接受了心脏移植，而2例（7.1%）接受了VV-ECMO支持的患者接受了肺移植。入院时的kaplan-meier生存曲线（图2）显示，与VV-ECMO相比，接受VA-ECMO治疗的患者的生存率没有显著差异。 讨论 ECMO维持心肺支持，单独的肺（VV-ECMO）和/或心脏（VA-ECMO）支持，为急性肺和/或心脏衰竭后的恢复、移植或长期机械循环支持提供临时桥梁。体外循环的非生物表面与血液的相互作用导致凝血改变。体外生命支持组织（ELSO）指南建议在ECLS期间持续输注普通肝素。实现抗凝和肝素涂层电路的使用。HIT是一种严重的不良事件，伴随着暴露于肝素后的血栓栓塞并发症。在ECLS患者中，发病率报告以及有助于监测、诊断和管理HIT的指南很少。 在系统回顾和荟萃分析中，我们证明例接受ECLS治疗的患者中，83%的患者怀疑患有HIT，17%的患者被证实患有HIT。在28例确诊为ECLS感染的患者中，53.6%和46.4%分别接受了VA-ECMO和VV-ECMO。应用VA-ECMO的患者血小板计数中位数较低，更容易发生动脉血栓栓塞，尽管有降低发生ECLS循环氧合器血栓栓塞和血栓栓塞需要更换ECLS装置或管路的可能性趋势。这可能是因为用VA-ECMO和VV-ECMO的患者在肝素剂量和部分凝血活酶时间目标方面的差异导致的。与VV-ECMO相比，接受VA-ECMO支持的患者，观察入院时的Kaplan-Meier生存曲线显示，两组患者的生存率无显著差异。 HIT的诊断是基于临床怀疑和病理证实。在持续使用肝素的情况下，血小板计数下降通常会引起临床上对HIT的怀疑。然而，危重病患者的血小板减少往往是多因素的，可能是由于各种诱发事件，使得在ECLS患者中很难区分HIT和非HIT血小板减少。类似HIT的表现的血小板减少的原因包括机械循环支持引起血小板活化和聚集的管路相关效应、脓毒症、药物、手术、出血、血液稀释、血管内装置和输血这些常见原因。 HIT的ECLS患者有更高的血栓栓塞几率，与ECLS的时间无关。因此，对ECLS中HIT的识别是至关重要的，因为它需要紧急改变治疗方法。在我们的研究中，心胸外科手术后（0.47%）或ECLS期间的HIT发生率高于以前报道的患者（4.1%和0.8%），强调了对ECLS患者进行HIT诊断的挑战。如本研究所示，H-PF4酶联免疫吸附试验（ELISA）筛查结果与确诊的HIT病例在ECLS患者中的一致性有限。此外，尽管检测呈阴性，但接受ECLS治疗的患者仍可能出现HIT。根据我们的分析，SRA仅在32%临床证实的HIT中呈阳性，这可能表明该试验可能特异性不够。事实上，与SRA相比，IgG特异性酶联免疫吸附试验具有更高的特异性，因为在可以检测到H-PF4复合物的IgG、IgA和IgM抗体中，只有IgG抗体类可以结合到Fc受体并引起随后的血小板活化，导致血栓形成状态。 我们证实，与VV-ECMO支持的患者相比，VA-ECMO支持的患者血小板计数最低值（p=0.）和最低前值（p=0.）更小。在并发症方面，随着VA-ECMO排出静脉血、氧合，随后输入动脉系统，与VV-ECMO患者相比，VA-ECMO患者更容易发生动脉血栓栓塞并不奇怪（p=0.）。VV-ECMO患者肝素剂量和部分凝血活酶时间目标的较低可能导致这些差异。因此，按照同样的逻辑，VV-ECMO患者的HIT发生率较低，血小板计数最低值较高，导致ECMO回路氧合器血栓栓塞（P=0.）和血栓栓塞需要更换ECLS装置或管路增加（P=0.）。遗憾的是，我们无法区别不同ECMO方式患者的这些并发症发生率。 与VV-ECMO相比，应用VA-ECMO患者的差异的其他潜在解释包括：应用VA-ECMO的患者是一个不同的人群，他们具有不同的心肺衰竭病因和可能导致他们在最低点前血小板计数降低的伴随疾病，这会继续降低最低血小板值。也有可能VA-ECMO的血流动力学特性在静脉和动脉系统中具有不同的灌注率和压力，从而导致更高的切变和血小板活化和聚集。 根据每年国际ELSO注册报告的数据，在名接受ECLS肺支持的患者中，59%存活到出院；而在名接受ECLS心脏支持的患者中，42%存活出院。与有HIT的VV-ECMO相比，VA-ECMO支持的患者的生存率相似，可能是因为研究中包括的患者数量较少，导致在识别显著差异方面不足。 快速准确的诊断对于避免ECLS患者中HIT的误诊风险至关重要。对肝素监测和治疗目标达成共识，对ECLS氧合器进行彻底检查，监测整个回路的压力，评估系统效率（较低的PaO2和较高的PaCO2），以及系统使用4TS和HIT专家概率评分可能有助于指导对HIT进行检测的决定，但这些评分系统尚未在接受ECLS的患者中得到验证。没有经过验证的试验前概率临床评分，就可能需要在ECLS患者高度怀疑发生HIT时中经常进行血清学监测。 在替代抗凝剂和各种剂量的ECLS治疗方面经验有限，包括磺达肝素、达那帕罗伊德、利比卢定和阿加曲班、比伐卢定，成功率参差不齐。2年美国胸科医师协会HIT指南没有为ECLS支持患者提供指导。但是，相比其他非肝素抗凝剂和肝素联合抗血小板药物（2c级），或者阿加曲班（2c级）用于需要急性经皮冠状动脉介入治疗的HIT患者，他们更推荐急性HIT需要紧急心脏手术患者应用比伐卢定治疗（2b级）。对于接受ECLS治疗的患者，美国血浆置换协会（AmericanSocietyofAperesis）坚持将血浆置换作为HIT治疗方案的2c级建议。尽管最初的数据存在冲突，但是对于有出血或正在进行侵入性手术的临床症状的患者，输血似乎是安全的。 鉴于ECLS患者抗凝和抗凝监测策略的持续不确定性，澳大利亚目前正在进行一项大型随机对照试验，目的是确定最安全的抗凝策略（ACTRN12611301307）。本研究通过比较标准全身性肝素抗凝策略（APTT目标50-70秒）和低剂量肝素（单位/24小时，根据体重调整，目标为APTT45秒）对无额外指标的治疗性抗凝患者进行。另外，需要给这些高危患者应用肝素替代品进行临床试验，因为使用非肝素抗凝剂可以防止HIT的临床并发症。 结论 在VA-ECMO支持过程中发生HIT的患者，比VV-ECMO上的患者更容易出现严重的血小板减少和动脉血栓形成；然而，有ECLS回路氧合器血栓形成和血栓形成后需要更换ECLS装置/管路几率下降的趋势，需要在该领域进一步研究并发展用于监测、诊断和管理ECLS支持患者HIT的标准方案。 浙大杭州市一重症北京有那家医院治白癜风白癜风的危害是什么
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