PCI围术期的抗凝治疗

作者：医院赵茹

动脉粥样硬化性心脏病在我国的发病率和死亡率一直呈上升趋势，尤其35～54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。急性冠脉综合征（Acutecoronarysyndrome,ACS）是最重要的致死原因之一。

ACS包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。由于其发病特点和严重预后使心血管医生对其非常重视，在积极采取强化药物治疗的基础上，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)，是高危冠心病患者的重要治疗手段。

PCI围术期中抗凝是实施手术的前提，决定着PCI的即刻疗效，也与远期预后密切相关，其合理、规范应用至关重要。PCI中的抗凝治疗主要包括普通肝素、LMWH（依诺肝素、达肝素、那屈肝素等低分子量肝素）、比伐卢定（bivalirudin）和磺达肝癸钠（fondaparinux）等。1普通肝素（UFH）

普通肝素应用临床已近50年，其抗凝疗效已被证实。其分子量～0（平均），主要通过与抗凝血酶Ⅲ相结合起到抗凝作用，血浆半衰期较短，30～min，静脉注射后持续输注。须行凝血指标的监测（ACT，aPTT）。

在STEMI患者直接PCI中，普通肝素均是作为I类推荐。其具体的用法和用量需要根据术中是否合用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）以及术前是否已接受抗凝治疗而决定。

PCI术前未予抗凝治疗，与GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂合用者术中肝素用量为50～70U/kg，使活化凝血时间（ACT）在～s；不与GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂合用者术中普通肝素用量为70～U/kg，使ACT达到s以上。严重肾功能障碍患者优先选用普通肝素。抗凝活性可用鱼精蛋白逆转。2、LMWH（依诺肝素、达肝素、那屈肝素等低分子量肝素）LMWH的药理特性为：

（1）抗凝效果稳定，无需监测

（2）较少引起肝素诱导的血小板减少症

（3）对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH。

目前研究证据最充足的是依诺肝素，获得国内外指南推荐。

ATOLL研究是首个LMWH应用于直接PCI中的研究，与普通肝素相比，依诺肝素可显著降低30天次要终点相对风险41％，且有降低死亡率的趋势，该作用持续至6个月。

ESSENCE研究显示，LMWH（依诺肝素）可显著降低14天和30天时的心绞痛（UA）和非Q波MI三联终点事件；与普通肝素比较，它能进一步降低相对风险；依诺肝素在急性期（48小时）时开始显效，48小时两者开始出现差异。

而SYNERGY-PCI研究显示，依诺肝素用于PCI患者与普通肝素相比差别不大，但普通肝素出血率较低；使用依诺肝素的患者导管内血栓比普通肝素高，目前临床中单用依诺肝素的情况越来越少。

依诺肝素目前应用于STEMI患者PCI围术期的要点如下：

（1）若PCI前未接受抗凝治疗，PCI时依诺肝素0.5～0.75mg/kg静脉注射。

（2）对于已经接受依诺肝素抗凝治疗的STEMI患者，建议在PCI术中继续应用依诺肝素。如PCI术前8h内接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素；如PCI术前8～12h接受过标准剂量或仅1次剂量依诺肝素皮下注射，无论是否应用了GPI，应于PCI前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素；如PCI术前＞12h接受过标准剂量，则PCI中常规抗凝治疗。

（3）不推荐普通肝素与LMWH混用及不同LMWH之间交叉使用，出血高危患者必要时可监测Ⅹa因子活性。

（4）严重肾功能障碍患者（肌酐清除率＜30ml/min）、高龄患者、低体重患者需适当减量。

2比伐卢定

比伐卢定的有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶转化纤维蛋白原成为纤维蛋白而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。由于不与血浆蛋白结合，抗凝效果个体之间差异性较小，比伐卢定作为直接凝血酶抑制剂不与PF4结合，不引起抗体介导的血小板减少症。

常规患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中活化凝血时间（ACT）达标后持续药物泵入过程中可以不必监测ACT。比伐卢定既可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，也可灭活血中游离的凝血酶。早期的临床研究显示：比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，ACUITY研究旨在对比比伐卢定与传统的肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗，在高危ACS患者中的疗效和安全性。

研究入选了近例中高危的非ST段抬高ACS患者，患者随机分为3组：普通肝素或LMWH＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa组，比伐卢定＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa组和单药比伐卢定组。主要终点为30天的缺血性复合终点。结果显示，较之于UFH/LMWH或比伐卢定联用IIb/IIIa拮抗剂，比伐卢定单用的疗效不劣于常规普通肝素或LMWH＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，而且大出血风险下降了47％，但总体临床事件无显著减少。HORIZINS-AMI研究共入选了例行直接PCI治疗的STEMI患者，分别接受肝素+GPI或比伐卢定单独抗凝，随访3年同样显示出单用比伐卢定的优势。

比伐卢定组30天总不良事件较少（9.2％vs12.1％，P=0.），严重出血事件也较少。基于临床试验证据，9年美国PCI指南建议比伐卢定用于STEMI患者（Ⅰ类推荐）以及出血风险高的STEMI患者直接PCI术中抗凝（Ⅱa类推荐），年欧洲心肌血管重建指南亦建议各类ACS患者PCI术中首选比伐卢定（Ⅰ类推荐）。

我国韩雅玲院士进行的BRIGHT研究，年4月发表在JAMA杂志。结果显示，与肝素或肝素+替罗非班相比，AMI患者急诊PCI围术期应用国产比伐卢定可显著减少30天及1年时的NACE发生率，显著减少BARC2~5型出血及血小板减少风险，缺血事件发生率无差异。

此外，PCI术后常规延长比伐卢定注射时间有助于降低术后急性支架血栓发生风险。亚组分析显示，STEMI亚组分析结果与全组分析结果相一致，出血高危亚组患者［女性、eGFR≤60ml/（min·1.73m2）、CRUSADE评分30分］可从比伐卢定治疗中更多获益。

目前，比伐卢定应用于行直接PCI的STEMI患者（1）若之前未使用抗凝药物治疗，给予0.75mg/kg负荷量，随后以1.75mg·kg-1·h-1维持静脉滴注。（2）对于接受普通肝素治疗的患者，停止肝素30min后，给予0.75mg/kg负荷量，随后以1.75mg·kg-1·h-1静脉滴注。应用比伐卢定抗凝的患者，必要时也可联用GPI。（3）若STEMI患者PCI术中出血风险高，推荐应用比伐卢定（Ⅱa/B）。4磺达肝癸钠

为人工合成的Ⅹa因子选择性抑制剂，靶位高度选择性，无药物间相互作用，无HIT发生的报道。老年患者无需调整剂量。OASIS-5的研究入选的78例NSTE-ACS患者，结果显示，与依诺肝素相比磺达肝葵钠效果更佳，后者降低大出血事件48％，降低死亡率17％。

OASIS-6研究是入选STEMI患者，共纳入例患者，在症状发生12～24h内随机给予磺达肝癸钠或者常规治疗（安慰剂或普通肝素）。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝癸钠使联合终点的相对风险降低，但在接受PCI治疗的STEMI患者亚组中，导管内血栓和急性血栓并发症有所增加。

因此，年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）PCI指南建议：（1）磺达肝癸钠不应单独应用于行PCI的STEMI患者，即使使用，需要额外静脉给予具有抗Ⅱa因子活性的药物。（2）对于已应用磺达肝癸钠的患者，若行PCI治疗，应于术前即刻静脉给予普通肝素85U/kg推注，与预防导管内血栓形成。若联合GPI则给予60U/kg，需监测ACT。

目前，普通肝素仍然是PCI术中最常用的抗凝治疗药物，直接凝血酶抑制剂比伐卢定拥有良好的安全性证据，有望成为未来ACS和PCI抗凝的理想选择。最新欧美指南均建议，对于接受PCI患者，比伐卢定单药治疗优于UFH联合GPI。

依诺肝素Ⅱb类推荐B级证据，但应注意防止导管内血栓发生，必要时增加抗凝药物的使用。磺达肝癸钠不能单独用于直接PCI，需改用普通肝素，避免导管及冠状动脉内血栓发生。成功PCI术后不需抗凝治疗。

ESCNSTE-ACS指南：采取单纯保守策略的患者，抗凝治疗应维持至出院。除非有其他指征，侵入治疗后可考虑停用抗凝剂（Ⅱa/C）。AHA/ACCNSTE-ACS指南：PCI后应停用抗凝治疗，除非有明确原因需继续使用（Ⅰ/C）。ESC/EACTS心肌血运重建指南：除非有其他指征，侵入治疗后可考虑停用抗凝剂（Ⅱa/C）。

PCI术中球囊扩张或支架植入对局部斑块的机械挤压造成血管内皮损伤、斑块及血栓碎片等脱落，极易激活凝血途径，导致血栓形成。同时，PCI过程中器械如鞘管、导丝等进入血管可导致“接触性血栓”形成。可发生致命性临床事件，严重影响预后。因此根据患者具体情况，正确选择和使用抗凝剂至关重要。从而保证PCI过程的顺利进行。

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