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鍏ㄥ浗鐧界櫆椋? http://pf.39.net/bdfyy/zjft/170416/5291113.html 单克隆丙种球蛋白病的肾脏意义 文献分享 肾病是疾病和死亡的常见原因，仅在美国，估计就有万人受到影响。高血压和糖尿病是慢性肾病的最常见原因(CKD)。单克隆丙种球蛋白病已成为肾损伤的一个重要原因，并导致肾脏内的各种肾小球、肾小管间质和血管病变。本篇综述重点介绍肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病(MGRS)，该术语描述了任何B细胞或浆细胞克隆性疾病，不符合癌症的标准，但会产生导致肾损伤或疾病的肾毒性单克隆免疫球蛋白。 单克隆丙种球蛋白病是通过血浆、尿液或两者中存在的单克隆免疫球蛋白来定义的，这种免疫球蛋白通常由浆细胞产生，而不太常见的是由B淋巴细胞产生。目前用于分类单克隆丙种球蛋白病的血液学标准是基于克隆性肿块和终末器官损伤的存在。一旦达到最小的肿瘤负担，当器官功能受到影响时，就需要进行治疗。例如，多发性骨髓瘤的诊断需要超过10%的骨髓浆细胞或超过每分升3克的单克隆峰值，以及CRAB标准定义的终末器官损伤（高钙血症、肾功能不全、贫血、，国际骨髓瘤工作组在年增加了三个标准，这些标准强烈预测症状性骨髓瘤的进展（60%的骨髓浆细胞，血清游离轻链比率，游离轻链水平10毫克/分升，磁共振成像1个骨病变。慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗标准是淋巴细胞增多（个白血病细胞每立方毫米）和贫血或血小板减少或有症状的淋巴结病、脾肿大或两者兼有。淋巴浆细胞性淋巴瘤（以前称为Waldenstr）当骨髓受累率为10%或以上，且至少存在以下情况之一时，即表示治疗：贫血、血小板减少、冷球蛋白血症或高粘血症。 符合肿瘤负荷标准但无终末器官损害证据的患者被诊断为阴性多发性骨髓瘤、低级别CLL或阴性淋巴浆细胞淋巴瘤。既不符合克隆负荷标准又无终末器官损伤的患者，诊断为单克隆意义未定的丙种球蛋白病（MGUS）、IgM-MGUS（大多数表现为淋巴浆细胞性淋巴瘤克隆），或单克隆B细胞淋巴细胞增多症（最常见的表现为CLL克隆的存在）。根据定义，被认为有MGUS的患者和恶性骨髓瘤的患者没有任何终末器官损伤。只有符合癌症标准的患者才建议治疗；所有其他患者都应接受观察或参加临床试验。 图1.单克隆免疫球蛋白的肾毒性机制 单克隆免疫球蛋白可通过各种机制导致肾脏损害，这些机制可以通过高或低肿瘤负荷的存在来区分。高肿瘤负荷引起的肾脏损伤以轻链管型肾病为代表，其特征是单克隆轻链与 单克隆免疫球蛋白可通过各种机制导致肾脏损害，这些机制可以通过高或低肿瘤负荷的存在来区分。高肿瘤负荷引起的肾脏损伤以轻链管型肾病为代表，其特征是单克隆轻链与Tamm-Horsfallprotein（也称为尿调节蛋白）通过其可变结构域形成阻塞管型。此过程需要高水平的血清游离轻链（通常mg/dL），这通常仅发生在多发性骨髓瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤患者中，或高CLL级；这解释了为什么轻链管型肾病不被认为是MGRS相关的肾脏病变。MGRS最常与低水平的单克隆丙种球蛋白病相关，最常见的机制是单克隆免疫球蛋白轻链片段的错误折叠，导致在毒性淀粉样蛋白多聚体和淀粉样蛋白原纤维的形成中（图1） 免疫球蛋白轻链也可以在可变域中携带突变，使它们对蛋白水解过程具有抗性，该过程在近端肾小管内溶酶体室中回收游离轻链并导致细胞质内晶体的形成。这种轻链晶体或内含物破坏溶酶体功能，诱导细胞损伤，损害重吸收功能，并导致轻链近端肾小管病变。 最近有研究表明，单克隆免疫球蛋白，有时单独的单克隆轻链，有能力通过针对因子H或替代途径的其他调节剂的自身抗体活性解除补体替代途径的调节，或通过旁路途径的直接激活。旁路途径的过度激活，无论是全身性还是局部性，都会导致C3肾小球沉积，而不会在肾脏中沉积致病性单克隆免疫球蛋白。类似的机制可能涉及单克隆丙种球蛋白病相关的血栓性微血管病。最后，单克隆免疫球蛋白可以靶向与多克隆免疫球蛋白相关的肾脏疾病中的抗原，例如磷脂酶A2受体和胶原蛋白IV.29,30的α1(IV)和α2(IV)链。 由于肾小球疾病的频率也随着年龄的增长而增加，因此肾病患者患有MGUS的情况并不少见。两项独立研究表明，40%至45%接受肾活检的单克隆丙种球蛋白病患者存在MGRS相关疾病。尿蛋白水平高（每天1.5g）、异常的无血清光-链比率和镜下血尿与MGRS病变相关。因此，对于患有单克隆丙种球蛋白病的患者，应考虑进行肾活检。 一旦诊断出MGRS相关疾病，应进行血液学评估以确定分泌致病性单克隆免疫球蛋白的克隆。如果尚未鉴定出单克隆蛋白，则应进行血清和尿蛋白电泳、免疫固定和无血清轻链检测。克隆鉴定通常需要进行骨髓活检。病理克隆也可以在淋巴结活检标本中或通过外周血流式细胞术检测到，尤其是在淋巴瘤和CLL患者中。计算机断层扫描，有或没有正电子发射断层扫描，可以帮助定位骨髓外的局灶性病变，如淋巴结或浆细胞病变。浆细胞克隆最常见于AL淀粉样变性、MIDD或轻链近端肾小管病,患者而在免疫触须样肾小球肾炎患者中至少有50%的克隆对应于CLL谱系。在免疫触须样肾小球肾炎或I型冷球蛋白肾小球肾炎患者中，发现病理克隆的几率较低。PGNMID患者的克隆鉴定最为困难，其中80%以上的血液学评估为阴性，尤其是具有单型肾小球IgG3沉积的患者。PGNMID患者检测到的克隆中，50%来源于浆细胞和50%对应于表达CD20的B淋巴细胞。除了克隆鉴定外，检测骨髓活检标本中的B细胞淋巴瘤2(BCL2)和t(11;14)等遗传标记可能提供额外的治疗选择对于选定的患者。 图2.MGRS相关肾脏病变的病理特征 MGRS独特的病理生理特征需要一种不同于自身免疫介导的肾脏疾病和血液系统癌症的管理策略。了解这些差异可确保为受影响的患者提供足够的结果。鉴于自身免疫介导的肾脏疾病的治疗以肾脏组织病理学结果为指导，MGRS的治疗应由产生肾毒性单克隆免疫球蛋白的克隆（B细胞或浆细胞）的性质决定。对于MGRS相关疾病，已发现克隆定向治疗优于用于许多自身免疫介导的肾脏疾病的免疫抑制治疗，如糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、霉酚酸酯、环磷酰胺和低剂量利妥昔单抗。MGRS患者的良好结果，包括保留肾功能，需要克隆定向治疗，基于以前仅限于明显血液癌症患者的药物。过去不愿使用此类药物治疗MGRS是基于担心长期使用烷化剂会导致骨髓毒性，最终导致骨髓增生异常综合征和急性白血病。幸运的是，这些风险已通过具有更好副作用的新型抗骨髓瘤和抗淋巴瘤疗法的出现而降低，这改变了MGRS患者的预后。 治疗目标也需要针对MGRS进行调整，因为大多数受影响的患者没有危及生命的疾病，除非涉及肾外器官（表1）（例如，在大多数AL淀粉样变性病例中）。因此，MGRS的管理是保护肾功能而不是立即保存生命，并且在平衡治疗的毒性作用和潜在益处时应考虑这一目标。在已经患有晚期CKD的患者中，由于不太可能保留肾功能，因此克隆定向治疗的作用应转变为降低肾移植后MGRS复发的风险。对于不适合移植的患者，仅当存在肾外受累或符合恶性过程的诊断标准时才应进行治疗。 MGRS是一个相对较新的诊断术语和概念，旨在改进临床过程不符合标准的单克隆蛋白肾病患者的分类，血液肿瘤的标准。该诊断的建立有助于为此类患者量身定制特定和有效的治疗方法。虽然创建新术语是为了突出单克隆丙种球蛋白病的癌前性质，但它也将单克隆免疫球蛋白相关肾脏疾病患者与MGUS患者区分开来。克隆定向治疗在MGRS的治疗中是合理的，并且不违反MGUS的当前诊断标准和治疗建议。随着MGRS作为肾脏疾病的一个类别的加入，治疗不再仅由组织病理学发现或肿瘤负荷来指导。确实，在免疫抑制无效的情况下，克隆定向治疗已被证明可以保护肾功能并预防和治疗肾移植后的复发性疾病。对癌前病变可能导致终末器官损伤的认识催生了具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病(MGCS)的概念。MGRS和MGCS的概念正在提高我们对单克隆蛋白致病性表现的理解，并且，希望后期可能会导致更好的治疗，甚至更少的副作用。 参考文献：
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