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长周期替莫唑胺治疗脑胶质瘤：附32例报告李刚1,2，杨群英1，郭颖3，牟永告1，张湘衡1，吴秋良4，贺世明2，王梁2，李宝福2，冯富强2，冀培刚2，高国栋2，陈忠平1（华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学肿瘤防治中心：1.神经外科，3.临床试验中心，4.病理科，广东广州；2.医院神经外科，陕西西安） 胶质瘤年发病率达6.32例/10万人,已占原发恶性中枢神经系统肿瘤的80%以上[1，2]。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）近年已被广泛应用于胶质瘤的治疗。欧洲癌症研究和治疗组织（E0RTC）-加拿大国立癌症研究所（NCIC）的系列临床试验[3,4]已经确立了TMZ作为胶质瘤治疗的一线药物地位。新诊断的胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）术后给予适形分割放疗及同期TMZ化疗，序贯六周期TMZ辅助化疗,患者联合治疗后中位生存期达14.6月[3,4]。后续实践中，TMZ标准方案（mg/（m2·d），d1-5，四周方案）亦用于治疗间变型胶质瘤及复发型GBM[5-7]、低级别胶质瘤（low-gradeglioma，LGG）[8-14]。然而，胶质瘤的总体治疗效果并不令人满意[15]。以新诊断的GBM为例，即使接受TMZ化疗联合放疗，患者的5年生存率仍未超过10%[4]。研究发现，烷化剂（包括TMZ）治疗失败、发生耐药的可能原因是，O6-甲基鸟嘌呤-甲基转移酶（O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT）高水平表达[16]。甄别MGMT高水平表达的胶质瘤，有效地消耗MGMT蛋白，可能是提高TMZ疗效的有效途径。顺铂（cisplatin，DDP）可以降低MGMT活性，从而可能增加单药TMZ抗肿瘤作用[17]。Brandes等[18]研究指出，DDP联合TMZ化疗方案[DDP75mg/（m2·d），d1-2，TMZ~mg/（m2·d），d2-6，四周方案]治疗既往未行化疗的复发性GBM有效，毒性反应可以耐受。RESCUE研究显示，TMZ剂量密度[TMZ50mg/（m2·d），d1-28，四周方案]化疗治疗复发性高级别胶质瘤有效，推测可能的原因是TMZ剂量密度用法能够耗竭MGMT蛋白[19]。如Stupp方案[3]所介绍，TMZ化疗周期通常为六周期，但是因为胶质瘤治疗缺乏有效的二线化疗药物，国外多家机构尝试了长周期（超过六周期）TMZ治疗胶质瘤[20-21]。然而截至目前，中国胶质瘤患者长周期TMZ治疗胶质瘤的经验仍然较少，尤其是缺乏耐药分子靶标指导下的长周期TMZ治疗脑胶质瘤的数据。本文总结我们近年来耐药分子靶标指导下应用长周期TMZ治疗32例胶质瘤的临床经验，重点探讨其安全性，其次进行疗效分析。1临床资料1.1患者32例胶质瘤患者分别为4年6月至年10月期间就诊于中山大学肿瘤防治中心神经外科（18例）、医院神经外科（14例）的患者。诊断均获病理学证实，均接受六周期以上TMZ化疗。该32例患者分别为6例GBM、8例间变型星形细胞瘤（anaplasticastrocytoma，AA）、1例间变型少突胶质细胞瘤（anaplasticoligodendroglioma,AO）、3例间变型少突-星形细胞瘤（anaplasticoligodendrocytoma,AOA）、3例少突-星形细胞瘤（oligodendrocytoma,OA）、10例星形细胞瘤（WHO分级Ⅰ级1例和Ⅱ级9例）及1例原始神经外胚叶肿瘤（primitiveneuroectodermaltumor,PNET）（表1）[22]。应用免疫组织化学技术对肿瘤组织MGMT蛋白表达进行检测[23]。结果判定:根据显微镜下观察，在肿瘤细胞核或胞浆内有棕褐色着色颗粒的为阳性，其中呈强着色、阳性细胞大于30%为强阳性(++)；着色阳性细胞在10%~30%为阳性(+)；着色程度很弱，不易判断或阳性细胞10%为可疑(±)；无着色细胞为阴性(-)。应用甲基化特异性聚合酶链反应（methylationspecificpolymerasechainreaction,MSPCR）检测肿瘤组织MGMT基因启动子甲基化程度[24]。1.2治疗患者接受手术后，应用TMZ方案化疗同时或之前多接受放射治疗（例2患者系AOA患者，术后仅接受了TMZ方案化疗，未行放射治疗）。结合患者肿瘤组织MGMT蛋白表达状况，选用TMZ化疗方案。其中6例经MSP-PCR检测MGMT启动子甲基化程度，3例启动子甲基化程度高，免疫组化显示MGMT蛋白表达阴性或可疑；3例启动子甲基化程度低，免疫组化显示MGMT蛋白表达阳性或强阳性。MGMT阴性表达（±或－）者接受标准剂量TMZ化疗[mg/（m2·d），d1-5，四周方案]；MGMT阳性表达（+或++）者接受TMZ低剂量持续化疗方案[75mg/（m2·d），d1-21，四周方案]，或顺铂（cisplatin,DDP）联合TMZ化疗方案[DDP75mg/（m2·d），d1-2；TMZmg/（m2·d），d2-6，四周方案]。患者均接受6周期以上TMZ方案化疗。每两周期评价疗效。1.3肿瘤反应标准肿瘤反应的评估需结合肿瘤大小、类固醇激素应用以及神经功能状况进行综合评价[25]。完全缓解（白癜丸价格在哪个价位区间北京治疗白癜风去哪个医院
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