版华氏巨球蛋白血症诊疗更新

（接上篇）

在年龄大于50岁的人群中，每个人中，即有一例出现单克隆的IgM蛋白。年龄调整的WM的发病率为5.5/百万一年。IgMMGUS的患者人数要远远多于WM患者的人数。尽管如此，所有的IgMMGUS的人群需要长期随访，因为IgMMGUS的患者每年有2%的可能进展为明确的淋巴浆细胞淋巴瘤，进展的概率在游离轻链比值异常的患者中要更高。IgM水平在3g/dL以上的患者也可能没有症状，血红蛋白水平正常，并且没有血液粘滞度增加相关的症状。对于这样的患者，依然采取随访观察的策略。

单克隆免疫球蛋白（M蛋白）水平的下降是评估WM治疗反应的重要标准。在不能进行电泳的情况下，需要进行血IgM的定量；通过血清蛋白电泳测定的IgM蛋白和M蛋白水平，两者之间具有相关性，且两者都与疾病的活动程度相关。微小缓解的定义是，M蛋白的水平下降至少达到25%。如果M蛋白的水平下降达到50%以上，则评估为部分缓解（PR）。如果M蛋白水平下降超过90%，则定义为非常好的部分缓解（VGPR），而完全缓解（CR）的定义为免疫固定电泳阴性。一篇关于疗效评估更新的文章最近刚刚发表。当然，IgM水平与骨髓反应之间可能存在不一致。血清游离轻链的水平可能是肿瘤负荷的一个重要标志，与完整的IgM相比，游离轻链的半衰期更短，这使得游离轻链能够更早的反应出疾病缓解或者是进展。

鉴于华氏巨球蛋白血症（WM）是一类具有独特免疫表型和遗传学特点的淋巴增殖性疾病，国际预后指数评分（IPI）和滤泡淋巴瘤国际预后指数评分（FLIPI）均不适用于WM的危险分层。表II总结了目前国际上公认的WM预后分层系统。

表II.华氏巨球蛋白血症预后积分系统

在表II中的5个标准，每个标准的权重是不一致。年龄对预后的影响较大，一旦年龄大于65岁，这部分患者就不能归为低危组。尽管IgM的水平对预后的影响非常重要，但其只有在大于7g/dL时才作为一个危险因素。在迄今为止的最大的单药美罗华治疗WM的研究中，IgM水平并不影响治疗的缓解率。乳酸脱氢酶（LDH）并不是WM的预后因素。LDH的升高在中危和低危的WM患者中并不影响患者的预后，但是其在高危的患者中是一个预后不良因素。

WM的国际预后指数评分仅仅适用于需要治疗的患者。这个积分并不用来评估一个患者是否需要治疗干预，决定是否需要治疗还是需要根据临床症状来评判。该预后积分的价值已在接受含美罗华方案治疗的患者中被验证。值得一提的是，尽管β2微球蛋白是WM的一个预后指标，但其动态监测对于预后预测没有意义。

WM临床进程呈惰性，很多患者年龄较大，将近一半的患者死于与WM无关的病因。一项包含例WM患者的研究探讨了年龄对于生存的影响。在将65岁设定为阈值的前提下，研究者发现65岁以上患者的不良预后绝大部分是WM无关的因素造成的。病因特异的生存被作为一个重要的衡量指标。这种统计方法将WM无关的死亡作为删失处理。在竞争风险生存分析中，23%的死亡是WM不相关的，并且在大于75岁的患者中，40%的患者死于WM之外的原因。WM患者罹患第二肿瘤的风险是预期的1.69倍。与正常人群相比，WM病人患大B细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征以及脑癌的风险大大增加。

高粘滞综合征

高粘滞综合征在WM患者中出现的比例持续降低，这与越来越多的WM患者在疾病早期即被诊断出来有关。在IgM水平低于4g/dL的情况下，很少出现高粘滞血症的症状，所以在IgM水平低于4g/dL时，不需要进行血液粘滞度相关的检查。高粘滞症状的产生主要由于高剪切力造成的静脉破裂。因此，主要的临床表现包括鼻、牙龈出血，视网膜出血引起的视力改变。包括眩晕等中枢神经系统症状以及疲乏都属于非特异性的症状，不应该归于高粘滞综合征引起的症状（这些临床上需要特别注意）。参考的血清粘滞度为1.8，而水的粘滞度为1。只有血清粘滞度超过4之后，才需要怀疑高粘滞综合征的出现。

一旦高粘滞综合征出现，血浆置换是一种有效的治疗，但血浆置换只是一个暂时的措施，化疗是非常重要的，因为化疗可以有效的降低肿瘤负荷，从而降低血清中IgM的水平。长期血浆置换是不需要的，通常仅在难治复发的患者中或者减瘤治疗不适用的患者中应用。

用于减瘤的全身化疗

美罗华在WM的治疗中广泛应用，美罗华的优势在于其没有长期毒性，且对于外周血造血干细胞的动员无影响，这使得在很多的非骨髓抑制方案中，美罗华是一个基础用药。并且，基于美罗华的方案的治疗效果与FCGR3A的多态性相关。

但是，单药美罗华在WM的治疗效果并不理想。包括微小缓解和客观缓解（IgM下降超过50%）在内，单药美罗华的有效率低于55%，这要差于联合治疗的缓解率。Meta分析的研究结果显示，2种药物以上的联合治疗（73%）的缓解率要显著高于美罗华单药（44%）治疗。

有一项研究分析了美罗华对于缓解深度的影响以及缓解深度对于长期预后的影响。取得CR的患者与取得VGPR的患者在PFS（PFS）方面没有显著差别。年龄、血红蛋白水平、IgM水平、血小板计数和β2微球蛋白水平都不能预测缓解深度。取得CR或者VGPR与较长的PFS相关。

美罗华单药治疗的效果要差于烷化剂如留可然或者单药克拉屈滨的治疗效果。在之前一项包含初治及复发WM患者的临床试验中，克拉屈滨联合美罗华的总体有效率达到89.6%，并且初治组和复发组之间没有显著差别。这些患者中，没有出现骨髓增生异常综合征或者出现向高级别淋巴瘤转化。在仅出现IgM抗髓磷脂相关糖蛋白引起的外周神经病变时，可以仅使用美罗华，前提是不出现淋巴瘤相关的其他症状。

单药美罗华使用过程中，会出现IgM水平的暂时增高，这是需要进行紧急的血浆置换，以防止高粘滞症状的出现。这种现象在美罗华联合使用其他方案时要少见。在一些临床试验中，第一个疗程不使用美罗华，以试图通过单纯的化疗降低IgM水平，为第二个疗程使用美罗华做准备，放止使用美罗华时出现的IgM过度增高。

WM的治疗是否需要美罗华维持目前尚存在争议。在一项回顾性的研究中，不管是在初治的患者和复发的患者中，接受美罗华维持治疗的患者与不接受美罗华维持的患者相比具有更长的总生存和PFS，尽管接受美罗华的患者发生感染的可能性更大。但是，因为在回顾性的研究当中，维持治疗的定义比较模糊，并且不同组之间的患者并不是匹配的，所以还需要很谨慎的看待这个回顾性研究的结果。直到现在，还没有直接的证据支持美罗华的维持治疗可以使WM患者获益。

美罗华并不是唯一一个用于WM的抗体。奥法木单抗，是一种人源化的CD20单抗，在WM的治疗中具有一定的治疗效果。

一项III期的临床研究对比了留可然和氟达拉滨在WM中的作用，结果显示，氟达拉滨可以显著改善患者的PFS。除此之外，氟达拉滨可以显著改善患者的生存（氟达拉滨组：中位生存未达到vs.留可然组：中位生存69.8月；P=0.01）。

氟达拉滨单药治疗WM的10年随访数据显示，即使在不联合使用其他药物治疗的情况下，氟达拉滨都可以患者取得持久的缓解。在这项研究中，仅有一个危险因素或无危险因素的患者，8年的生存率为55%，具有两个危险因素的患者（51例），8年生存率仅为33%（p0.）。相比之下，具有两个以上危险因素的患者8年生存率仅为5%（p0.）。在一项包含43例接受FCR方案（美罗华，氟达拉滨与环磷酰胺）的研究中，仅有β2微球蛋白可以预测患者的缓解率。在毒副反应方面，44%（19例）的患者出现了长期的中性粒细胞减少，7%（3例）的患者出现了骨髓增生异常综合征（MDS）。疗效方面，总体有效率为79%，21%的患者获得完全缓解。中位无事件生存为77个月。FCR方案疗效较好，且可以迅速控制病情，但是在相对较短的时间内43例患者就有3例出现MDS，使得该方案的长期安全性值得探讨。在接受氟达拉滨的慢性淋巴细胞白血病的患者中，感染的发生率为33%。因为氟达拉滨的毒性问题，其在美国的使用率已明显下降，尽管在欧洲仍被普遍使用。氟达拉滨目前已不再是推荐的一线治疗。嘌呤类似物喷司他丁可以抑制腺苷脱氨酶，喷司他丁与美罗华联合可以用于治疗WM。在一项包含25例WM的研究中（21例初治），所有的患者接受了6个疗程的喷司他丁与美罗华联合治疗，这项研究中，2年PFS率为83.6%，在随访2年时，没有患者死亡。尽管不再作为一线治疗，嘌呤类似物在挽救治疗中仍有其重要地位。

有两个研究组曾经报道，R-CHOP方案治疗WM至少可以取得90%的缓解率。但是添加阿霉素是否能使患者获益目前仍不清楚。美罗华联合环磷酰胺（口服）及地塞米松可以产生83%的缓解率且毒性很小。2年的PFS率为67%而疾病特异的生存率为90%。在一项包含72例接受美罗华联合环磷酰胺（口服）及地塞米松治疗的研究中。中位PFS为35个月，中位总生存为95个月。根据梅奥诊所的mSMART指南，在疾病负荷较低的情况下，这种三药联合方案（DRC方案）可以作为一线治疗的选择。

自体干细胞移植可以使WM患者产生持久的缓解，治疗相关死亡率为3.8%。大剂量化疗序贯自体干细胞移植可以WM患者获得较好预后，5年的PFS率为39.7%，5年生存率为68.5%。大剂量化疗能使患者取得较佳预后的部分原因是：WM的恶性细胞增殖能力较低，并且罕见17p-等不良遗传学异常。疾病的生物学特性使得大剂量化疗可以获得深度、持久的缓解。一篇关于移植在WM应用的文章总结认为，自体移植是治疗WM的一种有效的方式，在临床实际操作做起效果可能被低估以至于没有被较为广泛的应用。然而，异基因移植只能作为一种探索性质的治疗方式，仅仅能在临床试验的情况下使用或者在传统化疗均无效的情况下使用。不管对于初治的WM患者，还是既往接受过治疗的患者，自体干细胞移植显著提高患者的总生存和PFS。在例患者中，中位生存为9.2年，而对于初治患者，中位生存为13.8年。在这项研究强调，对于适合移植的患者，需要强调将自体移植作为初始治疗的一部分。在这项研究中，多因素分析显示LDH升高是一个显著不良预后因素。一项最近综述研究指出，对于预后积分指数较低、两年内复发的患者，推荐进行自体干细胞移植，对于这部分，患者缓解率可达90%，3年的无复发生存率为65%。

抗骨髓瘤的新药的使用可以使WM患者获益。美罗华联合沙立度胺可以使72%的患者取得缓解，而美罗华联合来那度胺可以使50%的患者取得缓解，需要注意的是，来那度胺在一部分患者中加重贫血。沙利度胺和来那度胺在WM的治疗中均具有价值，尽管在由于WM患者存在亚临床的神经病变，所以沙利度胺的使用有出现更频繁神经毒性的可能。

硼替佐米在治疗复发的WM的中效果显著，常用的用法包括，每周2次，每三周用两周或每周一次，每5周用4周，约有81%-96%的患者可以取得缓解。在初诊的26例患者中，美罗华联合硼替佐米可以使23例患者取得优于微小缓解的缓解，1年的无事件生存率为79%。更重要的是，每周一次的硼替佐米治疗并没有引起3或4级的神经毒性。欧洲骨髓瘤网络报道了硼替佐米、美罗华联合地塞米松在初治WM中的治疗效果。仅在第2和5个疗程使用美罗华，以预防一度过高IgM水平（IgMflare），该研究的缓解率高达85%，中位PFS为42个月，3年的生存率为81%。46%的患者出现了神经毒性。因此硼替佐米、美罗华联合地塞米松方案（BDR）可以作为WM的一线治疗方案，但是需要及时发现神经毒性以防止永久性的损害。

鉴于硼替佐米治疗所产生的较高的神经毒性，神经毒性较小的蛋白酶体抑制剂，卡非佐米，与美罗华、地塞米松联合用于治疗此前未接受BDR方案治疗的WM。87%的患者取得缓解，有36%的患者至少取得非常好的部分缓解（VGPR）。两年的PFS率为65%。周围神经病变和心肌病变发生率都仅有3%。口服的蛋白酶体抑制剂ixazomib目前仍在进行临床试验。

mTOR抑制剂依维莫司可以使70%未治的WM取得缓解，不良反应包括口腔疼痛（8%）和肺毒性（6%）。在依维莫司单药治疗的33例WM患者中（32例可以评估），总的缓解率为66.7%，14例取得PR，8例取得微小缓解，11例疾病稳定。依维莫司可以口服，但是7例（21%）患者出现了口腔溃疡。中位PFS为21个月。依维莫司还可以联合硼替佐米与美罗华，同时序贯以依维莫司维持，可以使89%的患者取得微小缓解以上的缓解，53%的患者取得PR以上的缓解，中位的PFS为21个月。仅3-4级的血液学毒性超过10%。此外Akt抑制剂以及去乙酰化酶抑制剂在治疗WM方面均具有一定的效果。

在对比苯达莫司汀联合美罗华（BR）与R-CHOP方案在低级别淋巴瘤中的疗效的前瞻性随机对照研究中，共纳入了41例的WM患者，22例患者接受了BR方案的治疗，而19例患者接受了R-CHOP方案的化疗。在两组中，缓解率均达到95%，但是BR组的PFS要显著延长。R-CHOP组的中位PFS为36个月，而BR组的中位PFS未达到。在分析之时，BR组仅有4例复发（18%）而R-CHOP组有11例复发（58%）。BR方案耐受性更好，没有患者出现脱发，血液学毒性、感染、神经毒性及黏膜炎的发生更少。因此BR方案很显然是个很有效的方案。苯达莫司汀在难治复发的WM中亦被用做挽救治疗方案，在24名难治复发患者中，总的缓解率为83%，中位PFS为13.2个月。之前接受过氟达拉滨或克拉屈滨治疗的患者骨髓抑制的时间更长。在一组包含71例难治复发（患者之前中位治疗数：2）的WM患者研究中，BR方案的PR率达74.6%，PR+MR（危险缓解）率达到80.2%，1年和3年的PFS率分别为80%和60%。在梅奥诊所，BR方案是由于其易于使用及非血液学毒性发生率低，作为初诊WM的优选一线方案。

一项包括63例已治WM的临床研究中，所有的患者接受每天mg口服伊布替尼的治疗，主要缓解率可达73.0%，如果包含微小缓解，则缓解率可达90.5%。两年的PFS率和OS率分别为69.1%和95.2%。中性粒细胞减少和血小板减少是最常见的副反应。中位缓解时间为4周。中位IgM水平从mg/dL下降到mg/dL，中位血红蛋白从10.5g/dL上升至12.6g/dL。最常见的非血液学毒性包括，腹泻、出血和房颤。MYD88无突变的患者，伊布替尼的治疗有效率明显偏低。FDA批准伊布替尼用于初治、难治及复发的各类WM的治疗。

如果WM诊断时没有症状，则可以选择进行随访观察。对于已经出现症状的WM患者，治疗是必须的。对于梅奥诊所来讲，BR方案是优选的一线方案。自体干细胞移植的治疗有效率非常之高。因为WM患者的生存期较长，所以临床医生应该尽可能的降低治疗毒性和远期并发症的发生。下面几张图表总结了梅奥诊所对于WM的诊疗流程。

·血清蛋白电泳

·免疫固定电泳

·IgG、IgM、IgA定量

·24小时尿蛋白电泳（40%-80%的患者可以检出单克隆轻链）

·β2微球蛋白，作为国际预后系统的一部分

·骨髓活检

·FISH检查+MYD88突变检测

·腹盆腔CT检查

·如果出现高粘滞症状或者IgM4g/dL进行血液粘滞度检测

·根据临床进行Coombs试验、冷球蛋白或者淀粉样物质检测

·注意：1%的骨髓瘤为IgM型，这些骨髓瘤和其他骨髓瘤临床特点类似

·如果拟行美罗华治疗，需筛查HBV及HCV

参考文献

1.GertzMA.Waldenstrommacroglobulinemia:updateondiagnosis,riskstratification,andmanagement.AmJHematol.;92(2):-.

爱学习爱良医汇肿瘤资讯

欢迎投稿到小编邮箱：

oncologynews