肝素诱导的血小板减少症（HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。2月6日，《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（）》发表，为我国首部。

表1不同类型患者和肝素暴露情况下HIT的发生率

HIT以血小板计数减低，伴血栓形成（HITT）或不伴血栓形成（孤立HIT）为主要临床表现，少数患者可出现急性全身反应，HIT相关出血少见。目前国际上对于HIT的主流诊断思路是，在4T’s评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和（或）血小板功能试验进行排除诊断和确诊。

HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，特别是HITT或存在继发血栓风险的患者。HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。初始治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠，低分子肝素（LMWH）不能用于HIT治疗。维持治疗多以华法林替代，个别情况下（如孕妇）可使用磺达肝癸钠。

表2非肝素类（胃肠外）抗凝药物的特点

比伐芦定是直接凝血酶抑制剂。发生HIT时，肝、肾功能均异常的患者可使用比伐芦定，但应依据肝、肾功能异常程度适当减量。急性或亚急性HIT患者需行紧急心脏手术时，推荐使用比伐芦定。既往HIT病史患者如HIT抗体仍阳性，拟紧急行心脏手术，也建议使用比伐芦定。

?用法、用量及疗程

非PCI患者不建议静脉注射负荷量，初始维持剂量0.15mg?kg-1?h-1，维持目标APTT水平于基线的1.5～2.5倍或活化凝血时间（ACT）＞s。

肝功能异常的患者建议剂量为0.14mg?kg-1?h-1，肾功能不全患者需调整剂量，肝、肾功能均异常的患者建议为0.03～0.05mg?kg-1?h-1。比伐芦定可部分被血液透析滤出。

表3非PCI的HIT或HITT患者比伐芦定应用

表4比伐芦定应用于行PCI的HIT或HITT患者

需行PCI治疗的HIT或HIT伴血栓形成（HITT）患者，建议首先静脉推注负荷剂量比伐芦定0.75mg/kg，然后以1.75mg?kg-1?h-1静脉滴注至PCI后3～4h，应用比伐芦定5min后监测ACT，维持ACT＞s。之后如需继续应用，减量至0.2mg?kg-1?h-1静脉滴注20h。

?与其他药物的转换与衔接

应用比伐芦定前常规测定基础INR水平，当病情稳定及血小板计数≥×10^9/L或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。华法林初始剂量2.5～3.0mg/d，必须与比伐芦定重叠5d以上，每日监测INR，INR符合要求（目标INR与基础INR水平相关），可停用比伐芦定，继续使用华法林。

表5比伐芦定联用华法林的INR目标值

停比伐芦定4～6h后再次监测INR和APTT：（1）若复测INR未达标，继续两种药物联合应用，24h后复测；（2）若INR达标，且APTT≤40s，继续华法林抗凝治疗；（3）若INR达标，且APTTT＞40s，考虑比伐芦定药物代谢延长所致，4h后复测INR和APTT。也可在转换为华法林之前，先从比伐芦定转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小）。

肝、肾功能异常的患者建议使用阿加曲班或比伐芦定，并依据肝、肾功能异常程度减量。

?用法及用量

阿加曲班初始给药时，不建议静脉推注负荷量，肝功能正常者输注的速率为2μg?kg-1?min-1。

阿加曲班主要从肝脏代谢，肝功能异常患者需减量。对于肝脏功能异常（如血清总胆红素＞25.6μmol/L）、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者，建议初始输注速率为0.5～1.2μg?kg-1?min-1，随后每4小时根据APTT水平调整输注速率，目标APTT水平为基线的1.5～3.0倍。仅有肾功能异常的患者无需调整剂量。对于多脏器功能异常的危重患者合并HIT时维持剂量为0.2～0.5μg?kg-1?min-1。调整剂量需充分考虑个体差异。

需行PCI治疗的HIT或HITT患者，PCI术中使用阿加曲班多为经验性治疗，首先静脉推注负荷剂量μg/kg，继之以25～30μg?kg-1?min-1静脉滴注，术中监测和维持ACT～s，至手术结束。

?药物监测

APTT：维持APTT于基线值的1.5～3.0倍，不超过s。剂量调整后应每4小时监测APTT，连续2次监测结果达标后，可每日监测1次。肝功能正常患者，APTT1.5倍基线值，输注的速率增加0.5μg?kg-1?min-1（在初始速度基础上）；APTT＞3倍基线值，输注的速率减少0.5μg?kg-1?min-1。中度肝功能受损患者（ChildPughB级或总胆红素＞34.2μmol/L），APTT1.5倍基线值，输注的速率增加0.25μg?kg-1?min-1；APTT＞3倍基线值，输注的速率减少0.25μg?kg-1?min-1。

INR：应用大剂量阿加曲班及转换为华法林时，必须同时监测INR。

?与其他药物的转换与衔接

初始治疗使用阿加曲班的患者，当病情稳定，血小板计数≥×10^9/L或恢复至基线水平，应逐渐过渡到使用华法林，两者必须重叠5d以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，继续使用华法林。首先降低阿加曲班输注速度，维持APTT＞1.5倍基线值，华法林初始剂量2.5～3.0mg/d，并同时监测INR。若连续两日INR＞4，且联合治疗≥5d，阿加曲班可以停药，并在停药后4～6h内再次检测INR。

如果停阿加曲班后INR检测反复不达标（目标INR2.0～3.0），则应恢复之前的阿加曲班用量，并每日监测INR，直到INR达标为止。也可在转换为华法林之前，先从阿加曲班转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小）。

如果直接从阿加曲班过渡到NOAC维持抗凝，应在停止输注阿加曲班2h内开始口服NOAC。

磺达肝癸钠主要从肾脏排除，肾功能不全时应根据CrCl调整剂量。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。磺达肝癸钠用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。虽证据不足，在妊娠合并急性或亚急性HIT患者仍建议使用磺达肝癸钠。既往有HIT病史，合并血栓形成（与HIT无关），且CrCl＞20ml/min患者也可使用磺达肝癸钠，直到成功向华法林过渡。肾功能正常伴或不伴有肝功能异常的患者，可使用治疗剂量的磺达肝癸钠。

如果停用磺达肝癸钠后改用NOAC维持，NOAC应在预期下次注射磺达肝癸钠时开始口服。

?用法、用量及疗程

治疗剂量一般5～10mg/d皮下注射，应根据肾功能和体质量进行调整：

依据体重建议的剂量为：体质量＜50kg，5.0mg皮下注射，1次/d；体质量50～kg，7.5mg皮下注射，1次/d；体质量＞kg，10mg皮下注射，1次/d。

依据肾功能给予的建议剂量为：CrCl＞50ml/min时，正常剂量应用；CrCl20～50ml/min时，慎用磺达肝癸钠；CrCl＜20ml/min时，禁用磺达肝癸钠。磺达肝癸钠无有效的拮抗剂。

?与其他药物的转换与衔接

若血小板计数恢复≥×10^9/L或者恢复至原基线水平，可以启动华法林治疗。磺达肝癸钠联合华法林应用至少5d，且INR达标后（连续2d或者连续2次INR在2.0～3.0之间），可停用磺达肝癸钠。

?药物监测

不建议常规监测，如需监测，建议调整剂量至抗Xa活性峰值为1.5U/ml。

尚未见大的前瞻性对照研究公布，仅见小型研究及病例报告，初步结果表明：NOAC（如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于HIT患者的治疗不但用药方便，不需要检测INR，而且是有效和安全的。NOAC用于治疗HIT仍需更多临床研究数据验证。

建议的利伐沙班初始用量为15mg，3次/d；血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21d后，减量至20mg，1次/d。

华法林起效缓慢，至少需要3～5d才能起到抗凝作用。HIT患者使用华法林初期不但起不到抗凝作用，反而可能会因抑制蛋白C和蛋白S活性，导致皮肤坏死、静脉性肢体坏疽，甚至导致肢体丧失或者截肢，但华法林可以在后续维持治疗中发挥作用。

若患者诊断HIT时没有服用华法林，需要立即停用肝素类药物，给予非肝素类抗凝药，待血小板计数升高至×10^9/L或恢复至基线水平，给予华法林与非肝素类抗凝药物重叠至少5d，待华法林起效后停用非肝素类抗凝药物，继续口服华法林。如果诊断HIT时已经使用了华法林，在启动初始抗凝治疗的同时，建议使用维生素K中和华法林的作用，以免增加静脉性肢体坏疽的风险。另外，华法林还会通过延长APTT，使得根据APTT调整的直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。

作为后续维持抗凝治疗药物，华法林应与初始治疗的非肝素类抗凝药物重叠至少5d，初始剂量建议≤3mg/d，不建议从大剂量开始。口服华法林期间必须常规监测INR欢，目标范围为2.0～3.0。

考虑到HIT后血栓栓塞风险，对于孤立HIT患者，建议应用非肝素类抗凝药物至少1个月，并且血小板数量恢复并稳定于基线水平；而HITT患者，建议抗凝治疗至少3个月。

来源：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（）.中华医学杂志.,98(6):-.

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权医脉通，仅限于非商业应用。

赞赏

长按向我转账

受苹果公司新规定影响，iOS版的赞赏功能被关闭，可通过转账支持。