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颈部出现白癜风 http://m.39.net/pf/a_7007762.html 血液感染星期三 HEMATOLOGYWEDNESDAY EPISODE FDA靶向P选择素单抗预防镰状细胞病的血管闭塞性危象 LANCET子刊地塞米松联合奥司他韦治疗原发性免疫性血小板减少症 JClinOncol异基因造血干细胞移植的患者的新发房颤 LANCET子刊造血干细胞移植受者中COVID-19感染的临床特征和结局 Nature组蛋白H1缺失通过破坏染色质三维结构驱动淋巴瘤 克立赞珠单抗（crizanlizumab） 内皮细胞和血小板中P-选择素的上调促进细胞间的相互作用，诱发血管阻塞和镰状细胞病相关的疼痛。克立赞珠单抗（crizanlizumab）是人源化、抗P选择素的单克隆抗体。年11月，被FDA批准用于预防镰状细胞病患者血管闭塞性危象。 《SUSTAIN研究：克立赞珠单抗预防镰状细胞病的血管闭塞危象》NewEnglandJournalofMedicine，年2月(1) 这项双盲、随机、安慰剂对照的2期试验中，招募了名镰状细胞病患者，随机分为低剂量克立赞珠单抗（2.5mg/kg）、高剂量克立赞珠单抗（5.0mg/kg）或安慰剂组，在52周内静脉注射14次。同时接受羟基脲治疗的患者和未接受羟基脲治疗的患者都被纳入该研究。 克里赞珠单抗大剂量组血管闭塞危象的年化发生率为1.63次，安慰剂组2.98次（风险降低45.3%，P=0.01）。高剂量克里赞珠单抗组到第一次危象的出现的中位时间显著长于安慰剂组（4.07个月vs.1.38个月，P=0.），到第二次危象的中位时间也延长（10.32个月vs.5.09个月，P=0.02），每年无并发症的血管闭塞危象的发生率也更低（1.08次vs2.91次，风险降低62.9%，P=0.02）。在两个积极治疗组中，不良事件发生率至少是安慰剂组的两倍，包括关节痛、腹泻、瘙痒、呕吐和胸痛。 结论：在镰状细胞病患者中，克立赞珠单抗治疗比安慰剂显著降低了镰状细胞相关血管闭塞危象的发生率，并且与较低的不良事件发生率相关。 《SUSTAIN研究的事后分析：克立赞珠单抗预防镰状细胞病血管闭塞危象成功病例的特点》AmericanJournalofHematology，年1月(2) SUSTAIN研究中，克立赞珠单抗5mg/kg显著降低了镰状细胞病患者的血管闭塞性危象风险达45%。这项事后分析对治疗期间没有发生危象的患者的特点进行了分析。 5mg/kg克立赞珠单抗治疗后没有发生血管闭塞性危象事件的患者中，之前频繁发作血管闭塞性危象的比例更高（5-10次/年；28.0%vs4.2%），HbSS基因型比例更高（31.9%vs17.0%）和/或同时使用羟基脲的比例更高（33.3%vs17.5%）。与安慰剂相比，克立赞珠单抗治疗同时显著增加了首次血管闭塞性危象发作的时间。 结论：在既往频发血管闭塞性危象、同时使用羟基脲和/或HbSS基因型的患者，克立赞珠单抗治疗预防血管闭塞性危象的疗效更好，并延迟了首次危象发生的时间。 《系统综述和网络荟萃分析：克立赞珠单抗治疗成人镰状细胞病的有效性和安全性》BMJOpen，年9月(3) 当羟基脲治疗失败时，镰状细胞病患者预防血管闭塞性危象的治疗选择十分有限，这篇系统文献回顾和网络荟萃分析目的是评估克立赞珠单抗治疗≥16岁的、镰状细胞病的有效性和安全性。文章共纳入了14种治疗、51项研究。 荟萃分析发现，克立赞珠单抗5.0mg/kg与血管闭塞危象风险降低45%相关（风险比0.55），全因住院天数减少（风险比0.58），不良事件发生率无明显差异。相对于L-谷氨酰胺，克立赞珠单抗能降低血管闭塞性危象的风险达33%（风险比0.67）。 结论：文章在比较克立赞珠单抗与其他治疗方法预防血管闭塞性危象的疗效方面提供了初步的证据。 免疫性血小板减少症 免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia，ITP），也称为特发性血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜，有抗血小板抗原的自身抗体形成导致。ITP的诊断缺乏敏感性或特异性的诊断性试验，需要与继发性血小板减少症、药物性免疫性血小板减少症鉴别。多达2/3的患者可能发生血小板减少导致的出血。 免疫性血小板减少的治疗目标是达到安全水平的血小板计数，以防止出血，其中血小板计数/μL的出血风险最高。一线治疗包括：糖皮质激素，静脉用免疫球蛋白，抗-RhD免疫球蛋白对Rh+血型且未切除脾脏的患者可能有效。二线治疗包括：脾切除术，利妥昔单抗，血小板生成素受体激动剂（如罗米司亭/romiplostim、艾曲波帕/eltrombopag），免疫抑制剂。 治疗进展：年6月批准的阿凡波帕（avatrombopag），详见《第28期血液科星期三》；年4月批准的福坦替尼（fostamatinib），详见《第48期血液科星期三》。 《非劣效性随机研究：免疫血小板减少症患者围手术期口服艾曲波帕与静脉注射免疫球蛋白的比较》LancetHematology，年9月(4) 免疫性血小板减少症患者在手术过程中有出血的危险，静脉注射免疫球蛋白通常用于增加血小板计数。该研究的目的是确定围手术期的艾曲波帕是否优于静脉注射免疫球蛋白。这项多中心、随机、开放标签的试验，招募了手术前原发性或继发性免疫性血小板减少症的患者共74例，大手术前血小板计数×10^9/L，小手术前血小板计数50×10^9/L。患者随机分为两组：术前21天至术后第7天艾曲波帕50mgpoqd，或者术前7天静脉注射免疫球蛋白1g/kg或2g/kg。 中位随访时间为50天，围手术期血小板计数达到目标的患者比例，艾曲波帕组79%，免疫球蛋白组61%（绝对风险差17·8%，P非劣效=0·）。在艾曲波帕组发生了2个治疗相关严重不良事件：肺栓塞和眩晕。免疫球蛋白组发生5例严重不良事件，均与手术并发症有关。 结论：在免疫性血小板减少症的围手术期治疗中，艾曲波帕可以有效的替代免疫球蛋白注射。但是艾曲波帕治疗可能增加血栓形成的风险。 《2期临床研究：地塞米松联合奥司他韦与地塞米松治疗初治原发性免疫性血小板减少症》LANCETHaematology，年4月(5) 临床前期的研究显示，唾液酸酶抑制剂奥司他韦在治疗免疫性血小板减少症时可诱导血小板反应。这项研究目的是调查地塞米松联合奥司他韦、与单独地塞米松作为初始治疗原发性免疫性血小板减少症的疗效和安全性。这个多中心、随机、开放、平行组的2期临床试验，医院、医院青岛分院、医院、医院、医院这5医院进行，招募了新诊断的、原发性血小板减少症患者96例，随机接受地塞米松40mgpoqd4天联合奥司他韦75mgpobid10天，或者是对照组单用地塞米松40mgqd4天。地塞米松奥司他韦联合治疗组如果出现复发，则继续给予奥司他韦治疗10天；单用地塞米松组如果血小板计数30×10^9/L或在第10天出血，则给予额外的地塞米松治疗。 第14天，初始总缓解率，地塞米松奥司他韦组为86%，显著高于地塞米松组66%（优势比3.18；P=0.）。第6个月，联合治疗组持续缓解率也显著高于地塞米松组（53%vs30%，优势比2.17；P=0.）。中位随访8个月，联合治疗组出现1例全身水肿，地塞米松组出现1例发热。 结论：地塞米松联合奥司他韦作为新诊断的、原发性免疫性血小板减少症提供了一种现成的联合疗法。这种组合的初步疗效值得进一步研究。多周期的奥司他韦，作为目前一线治疗的一种改进，可能在维持疗效方面更有效。 《慢性ITP登记研究：儿童和青少年误诊的免疫性血小板减少症的临床特点》BloodAdvances，年3月(6) 原发性儿童免疫性血小板减少症（ITP）的诊断是排除性的，但继发性ITP和非ITP通常很难及时识别。这是一个国际、多中心登记研究，前瞻性的收集了新诊断的、原发性免疫性血小板减少症患者的数据，文章共分析了名、3个月至16岁的儿童，其中例诊断为继发性ITP和非ITP患者。 感染性疾病和自身免疫性疾病是最主要的病因，诊断时的中位年龄为3.2岁和12.4岁。其他原因包括恶性肿瘤、再生障碍性贫血、免疫缺陷和药物诱发。恶性肿瘤和再生障碍性贫血患者的初始血小板计数（37×10^9/L和52×10^9/L），明显高于感染或自身免疫性疾病的患者（12×10^9/L和13×10^9/L）。感染继发性ITP患者的特征与原发性ITP患儿相似，提示发病机制相似。在年龄、性别、共病、初次出血、持续治疗和疾病持续时间等方面，非感染患者与原发ITP组存在显著差异。 结论：研究描述了继发性ITP和非ITP的临床特点，可作为前瞻性试验的基础。 血栓性血小板减少性紫癜 血栓性血小板减少性紫癜（ThromboticThrombocytopenicPurpura，TTP），是一种由免疫介导的血管性血友病因子-裂解蛋白酶ADAMTS13的缺乏引起的、血管性血友病因子多聚体粘附在血小板和微血栓中，从而导致血小板减少、溶血性贫血、组织缺血，可能导致卒中、心梗甚至死亡。癌症、艾滋病、怀孕、红斑狼疮、感染、手术、骨髓移植或化疗是诱发获得性血栓性血小板减少性紫癜的危险因素。 卡拉西单抗（caplacizumab）是一种抗血管性血友病因子的纳米抗体，抑制血管性血友病因子多聚体和血小板之间的相互作用，年2月被FDA批准用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜，这部分内容我们曾在《第58期血液感染星期三》节目中介绍过。 《真实世界的研究：卡拉西单抗治疗急性血栓性血小板减少性紫癜的经验》Blood，年4月(7) 血栓性血小板减少性紫癜的治疗基石是血浆置换结合免疫调节。这项真实世界的研究回顾性收集了～年、英国22家医院、85例接受卡拉西单抗治疗的患者（4名儿童）的数据，并与历史数据进行比较。85例患者中5例复发血栓性血小板减少性紫癜；所有人的ADAMTS13活性均持续5IU/dL。 85例患者中有84例接受了糖皮质激素和利妥昔单抗联合血浆置换治疗；26%需要插管。血小板计数正常化的中位时间为3天、血浆置换持续时间为7天和住院时间为12天，均与随机对照研究的数据相似。与历史对照组相比，血浆置换的中位持续时间、和从血浆置换开始到血小板计数正常化的时间，卡拉西单抗组都有显著的优势（P0.05）。31例不良事件中，有17例出血，5例血栓事件，死亡率为6%，没有卡拉西单抗导致的死亡。5例个死亡病例中有4例在血浆置换启动48小时后引入卡拉西单抗。 结论：这一真实的证据代表了第一批在临床试验之外接受了卡拉西单抗治疗血栓性血小板减少性紫癜的患者。研究结果为真正的临床实践提供了有用的信息。 《卡拉西单抗联合免疫抑制和血浆置换可预防血栓性血小板减少性紫癜不良结局》Blood，年2月(8) 该研究纳入了90名免疫性、血栓性血小板减少性紫癜患者，给予一线三联方案治疗（包括血浆置换、免疫抑制以及卡拉西单抗），并与例接受标准一线治疗（血浆置换、糖皮质激素、利妥昔单抗）的历史患者进行比较。 随访30天后，难治性疾病和死亡的发生率，在三联治疗组为2.2%，历史对照组12.2%（P=0.01）。三联治疗组中1位老年患者死于肺栓塞。与历史对照组相比，三联治疗组的病情加重的比例更少（3.4%vs44%，P0.01）；血小板计数恢复速度更快（优势比1.8；P0.01）；血浆置换次数更少（P0.01）；住院天数更少（13天vs22天；P0.01）。约一半的患者发生了卡拉西单抗相关的不良事件，包括13例出血。 结论：卡拉西单抗联合血浆置换和免疫抑制，通过解决血栓性血小板减少性紫癜的3个病理生理学过程，预防了不良结局、改善预后。 心脏科血液科 《回顾性队列研究：异基因造血干细胞移植的患者的新发房颤，以及房颤对移植后结局的影响》JournalofClinicalOncology，年3月(9) 该研究的目的讨论异基因造血干细胞移植后新发房颤概率和危险因素，并描述房颤对造血干细胞移植相关结局的影响。这项回顾性队列研究纳入了名、异体造血干细胞移植的患者，中位年龄52.4岁。 新发房颤平均在移植术后.5天发生；房颤的5年累积发生率为10.6%，相关的独立危险因素包括：≥50岁（风险比2.76，HLA无关供体（风险比2.20），血脂异常（风险比2.40），术前QTc间隔延长（风险比2.55）。房颤患者更有可能在移植前存在左心房射血分数降低、左心房储备功能降低和三尖瓣返流速度升高。房颤后卒中的发生率为/0人年，全因死亡风险比12.8；非疾病复发死亡风险比15.8。 结论：异体造血干细胞移植后，发生房颤的几率很高，与生存率差相关。研究中确定的移植前房颤高危因素为将来移植前后、有针对性的预防奠定了基础。 组蛋白H1缺失通过破坏染色质三维结构驱动淋巴瘤 《基础研究：组蛋白H1缺失通过破坏染色质三维结构驱动淋巴瘤》Nature，年2月(10) 连接蛋白组蛋白H1与核小体结合并促进染色质压缩；编码H1亚型H1B、H1C、H1D、H1E的基因突变在B细胞淋巴瘤中频发，但这些突变与癌症发病的关系尚不清楚。 美国威尔康乃尔医学院、纽约大学医学院、洛克菲勒大学医学院等机构的研究人员发现，淋巴瘤相关的H1等位基因是淋巴瘤中的基因驱动突变。H1功能的中断导致了基因组结构重组，特征是染色质从紧凑状态变为放松状态，这导致了表观遗传状态的显著变化，主要是组蛋白H3的36号赖氨酸的二甲基化的增加（H3K36me2）和/或27号赖氨酸抑制型三甲基化的缺失（H3K27me3）。这些改变开启了在早期发育时已经被沉默的、干细胞基因的表达。在小鼠中，H1C和H1E的缺失可诱导侵袭性淋巴瘤。 结论：H1蛋白发育早期就隐退到无法访问的基因组区；H1突变通过三维基因组重组驱动恶性肿瘤发生，导致发育时已被沉默的基因的表观遗传重编程和解抑制。 造血干细胞移植受者中COVID-19感染的临床特征和结局 《国际血液和骨髓移植研究中心的报告：造血干细胞移植受者中COVID-19感染的临床特征和结局》LANCETHaematology，年3月(11) 接受造血干细胞移植受者被认为是COVID-19后预后不良的高风险人群，但缺乏来自造血干细胞移植受者的大量研究数据。本研究描述了接受造血干细胞移植的患者发生COVID-19后的特点和预后。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）报告了例诊断为COVID-19的造血干细胞移植接受者。 异基因造血干细胞移植接受者到确诊COVID-19的中位时间为17个月，自体造血干细胞移植接受者为23个月。异体造血干细胞移植受者中18%在COVID-19诊断的6个月内接受过免疫抑制治疗。总的来说，轻症比例49%，重症比例13～15%，30天存活率67～68%。异基因造血干细胞移植后COVID-19感染死亡的危险因素包括：年龄≥50岁（风险比2.53；P=0.）；男性性别（风险比3.53；P=0.），移植后12个月内感染COVID-19（风险比2.67；P=0.），淋巴瘤比骨髓瘤或浆细胞瘤的死亡风险更高（风险比2.41；P=0.）。 结论：造血干细胞移植后出现COVID-19的总生存率较差。这些数据强调，需要对出现COVID-19的造血干细胞移植受者进行严格监测并采取积极的治疗措施。 参考文献 1. AtagaKI,KutlarA,KanterJ,LilesD,CancadoR,FriedrischJ,etal.CrizanlizumabforthePreventionofPainCrisesinSickleCellDisease.NEnglJMed.;(5):-39. 2. KutlarA,KanterJ,LilesDK,AlvarezOA,CancadoRD,FriedrischJR,etal.Effectofcrizanlizumabonpaincrisesinsubgroupsofpatientswithsicklecelldisease:ASUSTAINstudyanalysis.AmJHematol.;94(1):55-61. 3. ThomH,JansenJ,ShafrinJ,ZhaoL,JosephG,ChengHY,etal.Crizanlizumaband
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