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在年9月《BMCInfectiousDiseases》期刊（影响因子：2.）刊登了一篇关于重组人血小板生成素(rhTPO)治疗脓毒症患者急性重度血小板减少的一项多中心、随机、开放、对照临床研究方案1。这篇文章是医院急诊危重病科发表，该研究也是医院急诊危重病科牵头，5医院共同协作参与的研究，探索rhTPO对用sepsis-3.0标准诊断的脓毒症伴严重血小板减少患者影响的随机对照试验；文章中，作者主要从研究背景，如脓毒症血小板减少的流行病学、发生机制、现存治疗手段、治疗药物的前期研究结果，以及临床研究方案设计等内容进行了全面阐述。 脓毒症患者常伴有血小板减少，发生率高达55%2，存在以下机制3-4：1.脓毒症诱导的一些毒素和炎症介质能抑制骨髓中巨核细胞的形成和释放,导致血小板减少；2.脓毒症诱导的一些毒素和炎症介质可直接破坏血小板；3.脓毒症常伴有的局部微血栓或甚至引起弥散性血管内凝血(DIC),从而导致血小板减少；4.某些治疗手段，例如：肾脏替代治疗（RRT）、肝素和抗生素。迄今为止，已证实血小板具有多种生物学功能，不仅在止血和血栓形成中发挥作用，还具有宿主防御、炎症/免疫反应、组织修复和再生的功能4-5。临床上，已有多篇文献证实血小板减少与多器官功能障碍和脓毒症的高死亡率密切相关。其中，法国一项多中心前瞻性研究指出血小板减少是脓毒症患者预后的早期预测指标，血小板减少的发生及其持续时间与ICU住院时间、28天死亡率密切相关，血小板减少的程度越大，患者死亡率也越高6。另一项研究发现，严重血小板减少释放更多的炎症因子，刺激内皮细胞，抑制白细胞粘附/激活相关的信号通路，激活补体相关信号通路，并导致宿主防御反应失调；此外，严重血小板减少的脓毒症患者30天死亡率超过50%7。在作者先前的meta分析中还发现，血小板减少与脓毒症患者不良预后有关，增加患者休克、出血、急性肾损伤等并发症。在ICU血小板持续减少或下降超过30%的患者，死亡率更高，这类患者血小板持续时间越长，其预后越差，因此快速恢复血小板有利于降低其死亡率8。目前，临床上提升血小板的方法主要是血小板输注，理论上输注一个标准单位剂量的血小板可增加20×/L；然而，由于资源匮乏、输血相关免疫和感染的并发症、血小板抗体和血小板输注无效的产生。因此，急需一种安全、有效恢复血小板的药物作为挽救治疗来改善脓毒症血小板减少患者的预后。血小板生成素作为一种高度特异性的血小板刺激因子，可直接作用于骨髓造血干细胞，并与其特异性受体C-MPL结合。TPO能刺激巨核细胞形成的各个阶段，并增加血小板计数。另外，一些研究显示TPO可以改善T淋巴细胞的功能，调节免疫介质的释放，减少内皮细胞损伤，降低血小板聚集和消耗9-11。重组人血小板生成素(rhTPO)是中国仓鼠卵巢细胞表达的一种全长糖基化TPO，具有与内源性TPO相似的生物学功能。用于慢性免疫或化疗相关血小板减少症患者一线治疗，无严重不良反应报告12-14。最近，KongZ等人报道了rhTPO能有效提升妊娠合并免疫性血小板减少患者的血小板，且无不良反应，提示rhTPO是一种安全的药物15。对于脓毒症，一项对脓毒症合并血小板减少的老年患者的回顾性研究报告显示：rhTPO能够增加血小板、减少出血事件、恢复器官功能。同时也有研究显示：rhTPO可在5天内迅速恢复76.32%的血小板减少患者的血小板，降低腹腔感染围手术期患者的血小板输注次数及28天死亡率。然而这两个试验均有一些局限性：1.脓毒症诊断标准采用sepsis-1.0版本；2.血小板低于×/L；3.样本量较小且都是单中心非随机的研究。到目前为止关于rhTPO对脓毒症患者影响的研究很少，尤其是前瞻性RCT研究，同时在脓毒症患者中，rhTPO的适用患者、使用疗程及安全性目前还尚不清楚。在作者之前的回顾性研究中，对于严重血小板减少的患者，rhTPO可快速增加血小板，降低28天死亡率，并且在rhTPO治疗期间没有严重不良事件发生。然而，这个研究有几个局限性，1.这是一项回顾性单中心研究；2.样本量较小，患者是非随机化的。因此，作者重新设计了一项随机、开放、多中心的对照研究（急救试验），旨在确认rhTPO对脓毒症伴严重血小板减少患者的临床疗效，确定rhTPO是否可以作为一种有效和安全的抢救治疗来迅速增加血小板计数，缩短血小板恢复时间，减少血小板输注和出血事件，改善脓毒症伴严重血小板减少患者的预后。设计方案如下1.实验性质：随机、多中心、开放、对照研究，纳入例患者2.分组情况：rhTPO(rhTPO组)治疗或不使用任何血小板升高药物(对照组)按1：1的比例随机分配3.给药方式：rhTPO组给予rhTPO（沈阳三生制药有限责任公司）U/d，连续7天，皮下注射，从随机化到接受rhTPO治疗将在24小时之内，当血小板计数恢复至正常水平（×/L）或连续3天增加超过50×/L或有严重不良反应发生即停药，且除任何TPO以外的升血小板药物在本研究中均被禁止4.基础治疗：两组患者均根据最新脓毒症指南接受适当的治疗，并对基线、干预后和28天随访结果进行评估5.血小板输注标准：两组标准相同，即当PLT＜10×/L、无出血风险、当PLT＜20×/L有明显出血风险或PLT＜50×/L有活动性出血或需要进行侵入性操作6.研究终点主要研究终点：28天全因死亡率次要研究终点：1）、前7天血小板变化；2）、血小板恢复时间；3）、输血量和成份比例；4）、感染标志物（内毒素、降钙素原、CRP）的变化；5）、心脏、肝、肾、凝血等器官功能的变化；6）、术后28天内无器官功能支持的天数；7）、出血事件发生率；8）、药物相关不良事件发生率；9）、入住ICU时间和住院时间7.纳入与排除标准：纳入标准：1)、年龄≥18岁，≤75岁，无性别限制；2)、诊断或临床诊断为感染；3)、序贯器官功能衰竭评分(ΔSOFA)改变≥2分；4)、血小板计数(PLT＜50×/L)；5)知情同意；排除标准：1)、在6个月内使用过化疗药物或肝素；2)、有骨髓干细胞疾病障碍、恶性肿瘤或免疫性疾病史；3)、有过骨髓、肺、肝、肾、胰腺或小肠移植；4)、终末期肾衰竭GFR10ml/min,Scrμmol/L);5)、弥散性血管内凝血(DIC)；6)、出血性脑损伤或需要颅脑手术；7)、预计24小时内会死亡；8)、妊娠或哺乳期患者。该研究仅针对严重血小板减少的脓毒症患者（PLT＜50×/L），且用sepsis-3.0作为诊断标准具有更高的敏感性，此研究也是目前全球第一项（据作者所知）以sepsis-3.0为诊断标准的探讨rhTPO对严重血小板减少的脓毒症患者影响的RCT研究，如果假设得到证实，那么该研究结果将对严重血小板减少脓毒症患者的靶向治疗具有重要临床价值，同时，rhTPO就可能成为除输注血小板以外治疗脓毒症患者血小板减少的有效急救方法。ZhouZ,etal.BMCInfectDis.Sep6;19(1):； SharmaB,etal.AnaesthIntensiveCare.7;35(6):–80. PigozziL,etal.IntensiveCareMed.;42(4):–6.4.RousanTA,etal.AmJHematol.;85(1):71–4. MorrellCN,etal.Blood.;(18):–67. CedervallJ,HamidiA,OlssonAK.ThrombRes.;(Suppl1):S–S52.6. SreeramkumarV,etal.Science.;():4–8. Thiery-AntierN,etal.CritCareMed.;44(4):–72 MoreauD,etal.Chest.7;(6):–41. KuterDJ,BegleyCG.Blood.2;(10):–69. KaushanskyK.HematologyAmSocHematolEducProgram.9:–52. BaoW,etal.Blood.;(22):–45. WangS,etal.IntJHematol.;96(2):–8. ZhouH,etal.Blood.;(10):–7. KuterDJ.Oncology(WillistonPark).;29(4):–94. KongZ,etal.Blood.;(9):7– “仅供专业人士参考” 荟萃名家，聚焦临床 欢迎
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