马军教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员会主任委员

中华血液学会常委

中国科协理事

中国医师协会理事

《常见肿瘤治疗进展》副主编

在急性早幼粒白血病治疗上首次采用序贯治疗，使急性早幼粒细胞白血病85%患者获痊愈，是国际公认的金标准方案。在国内外杂志发表论文篇，编写和参与编写血液病和肿瘤治疗专著12本，获国家、省、市科技奖20余项。

肿瘤患者静脉血栓栓塞症(VTE)发生风险高，与非肿瘤患者相比，肿瘤化疗患者VTE风险增加6倍，肿瘤患者术后4~12个月VTE风险较普通人群增加30倍[1,2]。肿瘤不同时期VTE复发风险不同，晚期或活动性肿瘤的VTE发生风险最高[3]。此外，VTE是肿瘤患者第二大死亡原因，仅次于肿瘤本身[4]。临床上亟需重视肿瘤相关血栓(CAT)的防治，尤其是活动性肿瘤患者的VTE防治。因此，我们邀请了马军教授为我们解读CAT抗凝治疗及利伐沙班在活动性肿瘤合并VTE治疗探索的最新研究Select-D研究。

抗凝治疗是CAT的重要治疗措施之一，国内外权威指南一致推荐CAT患者至少抗凝3个月[1,5-8]。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南[5]指出对于非导管相关的VTE，如肿瘤处于活跃期、化疗中或复发的危险因素持续存在时，推荐无限期抗凝。低分子肝素(LMWH)是指南推荐的CAT首选抗凝药物[1,5-8]。然而，由于LMWH需要每日皮下注射、依赖与抗凝血酶III（AT-III）起效、存在肝素诱导性血小板减少症(HIT)风险，限制了其在CAT治疗的应用。在真实的临床实践中，可见CAT患者LMWH长期依从性不足50%[9]，影响了CAT的有效治疗和预后。

EINSTEINPE/DVT肿瘤亚组[10]，共纳入(8%)例活动性肿瘤(定义为在入选前6个月内发生的肿瘤，既往6个月内任何肿瘤治疗，复发性肿瘤或转移性肿瘤)伴VTE患者，旨在比较利伐沙班单药与依诺肝素/VKA治疗肿瘤伴VTE的疗效和安全性。结果显示，VTE复发率两组相当；与依诺肝素/VKA相比，利伐沙班显著降低活动性肿瘤伴VTE大出血风险达58%(HR:0.42;95%CI:0.18-0.99)，详见图1。年美国胸科医师学会(ACCP)10指南[8]推荐肿瘤相关VTE，不能使用LMWH者，可使用新型口服抗凝药(NOAC)（含利伐沙班）。目前，利伐沙班是惟一被欧盟药监局(EMA)认可，并批准用于治疗肿瘤相关VTE的NOAC。

图1VTE复发和大出血发生率

Select-D研究[11]作为第一项在CAT开展的NOAC与LMWH头对头研究，是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究。旨在比较利伐沙班与达肝素在活动性肿瘤合并症状性VTE患者中的疗效和安全性。共纳入例活动性肿瘤合并症状性VTE患者，随机分为达肝素组(IU/kgi.h.30天后，IU/kgi.h.)或利伐沙班组(15mgbid21天后，20mgod)。两组转移性恶性肿瘤比例相同，均为59%。利伐沙班组PE患者所占比例为54%，达肝素组为52%，详见表1。

表1Select-D研究：患者基线特征

Select-D研究初步结果已在12月12日结束的美国血液病学会(ASH)年会上公布，结果显示：与达肝素相比，利伐沙班用于治疗肿瘤合并VTE患者，VTE复发率更低(4%vs.11%)，详见图2。在出血事件方面，利伐沙班大出血发生率为5.4%，高于达肝素组(2.9%)；但致死性出血发生率相当，均为0.5%，详见图3。

图2Select-D研究：VTE复发率

图3Select-D研究：大出血和致死性出血发生率

综上所述，肿瘤患者VTE发生风险高，VTE的发生影响肿瘤患者预后。LMWH依赖AT-III起效、需要皮下注射、存在HIT风险，长期使用依从性不佳，影响了肿瘤患者VTE的规范治疗。直接Xa因子抑制剂，利伐沙班通过EINSTEIN-cancer和Select-D证实了利伐沙班用于治疗肿瘤相关VTE的安全性和有效性，是惟一被欧盟药监局(EMA)认可，并批准用于治疗肿瘤相关VTE的NOAC。未来，利伐沙班将通过CALLISTO项目，进一步探索在CAT的防治中的临床价值。敬请期待！

参考文献

1.中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会《中国肿瘤临床》,,42(20):-.2.KonstantinidesSV,etal.EurHeartJ.Nov14;35(43):-69,a-k.3.StreiffMB,etal.ClinAdvHematolOncol.;11(6):-57.4.KhoranaAA.ThrombRes.;(6):-3.5.NCCN.Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease.6.LymanGH,etal.JClinOncol.;31:-.7.FargeD,etal.LancetOncol.;17:e–.KearonC,etal.Chest.;(2):-.MahéI,etal.JThrombHaemost.;14(11):-.10.PrinsMHetal,LancetHaematol;1:e37–e46.11.YoungAetal,ASH:Abstract;Availableat:

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