戈谢病（GD）是一种常染色体隐性遗传代谢障碍性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因突变导致机体溶酶体中GBA活性降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂（亦称葡糖神经酰胺）在肝、脾、骨骼、肺、脑及眼部等器官的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成“戈谢细胞”，常累及消化系统、血液系统、骨骼系统、内分泌系统、神经系统、听觉、眼部、心血管系统、呼吸系统、肾脏，表现为肝脾肿大、骨痛、贫血、血小板减少、神经系统症状等，并可能在病程中进行性加重。

根据是否累及神经系统及疾病进展速度，GD分为3种类型：Ⅰ型，非神经病变型，最常见，无原发性中枢神经系统受累表现；Ⅱ型，急性神经病变型，伴有广泛且严重的内脏受累，一般于出生后一年内发病，患儿大多于2岁前死亡；Ⅲ型，慢性神经病变型，其发病率较Ⅱ型高，常于儿童期发病，病情进展相对缓慢。

由于患者表现为多系统受累，全面的评估和诊治需多学科团队协作。为促进GD诊疗的规范化，医院特别成立编写组，邀请本病可能累及的各系统相关临床专家及参与诊断的平台科室专家（包括消化内科、血液内科、骨科、内分泌科、神经科、耳鼻喉科、眼科、心内科、呼吸与危重症医学科、肾内科、放射科、核医学科、检验科、遗传学实验室、遗传咨询、儿科、药剂科、基本外科、临床营养科、物理医学康复科），按科室结合GD的临床表现及诊治进展，制定了《戈谢病多学科诊疗专家共识（）》。小编现将戈谢病血液系统受累的临床表现、评估和治疗整理如下，供广大血液科医生参考。

临床表现

贫血、血小板/白细胞减少、粒细胞缺乏可单独或同时出现，患者就诊时淋巴细胞减少比中性粒细胞减少更常见。血小板减少在未行脾切除术的患者中更常见，其发生早于贫血和白细胞减少。GD患者贫血症状较隐匿且不特异，血小板减少可能导致出血和易发瘀斑。发生的原因为骨髓戈谢细胞浸润及脾功能亢进，而骨髓纤维化和骨质硬化也可导致局部造血功能下降。此外，在GD体外研究中发现，原始造血细胞和间充质祖细胞增殖受损，亦存在间充质干细胞分化为成骨细胞的能力受损，这表明血细胞减少的原因可能存在固有缺陷。GD患者贫血和血小板减少程度与是否接受过脾切除术治疗有关。

Ⅰ型GD患者出血倾向增加与血小板减少、凝血功能异常及血小板功能缺陷相关。报道显示，一些GD患者伴有获得性血管性血友病。

富含脂质的巨噬细胞在脾脏蓄积，可导致脾肿大。戈谢细胞具有所谓的替代激活巨噬细胞的蛋白表达谱，这是一种与慢性炎症及纤维化相关的表型。脾肿大可继发脾功能亢进。

常见单/多克隆免疫丙种球蛋白病、浆细胞疾病的发病率增加。血细胞计数异常且伴有M蛋白增加时应谨慎解读，根据临床表现、M蛋白定量可区分是GD导致还是同时存在克隆性浆细胞疾病。GD患者的恶性肿瘤发病率亦较普通人群增高，尤其是血液系统恶性肿瘤（淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤），一些患者甚至可出现多种恶性肿瘤，推测修饰基因的突变可能是导致此类患者癌症易感性增加的基础。

评估

骨髓中可发现戈谢细胞，胞体大或巨大，核小，有时可见核畸形、双核及多核，染色质致密；胞浆量丰富，呈灰蓝色“洋葱皮”样排列（见下图）。戈谢细胞酸性磷酸酶活性升高，必要时可进行酸性磷酸酶染色。戈谢细胞亦可见于一些血液系统疾病及感染性疾病，此时称为“类戈谢细胞”，在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤、其他淋巴瘤伴单克隆免疫球蛋白血症甚至非典型分枝杆菌感染中均可能出现这种“类戈谢细胞”。因此，当骨髓中存在戈谢细胞时，虽应高度怀疑GD，但需进一步行GBA活性测定以确诊。

骨髓戈谢细胞特征A.巨大细胞伴核畸形；B.双核戈谢细胞；C.多核戈谢细胞

治疗

早期诊断采用酶替代疗法（EＲT），可有效改善GD患者血细胞减少、出血倾向、脾肿大症状，从而进一步改善患者生活质量，预防不可逆并发症的出现。对于病程较长，有多发脾梗死、治疗后脾回缩不良时，EＲT后患者的贫血和血小板减少提升有限。需注意，脾切除虽能有效改善血细胞减少和脾肿大症状，但现有共识推荐，除非存在危及生命的出血事件或在特殊情况下，由经验丰富的医师评估后才可考虑脾切除，否则在可进行EＲT的情况下GD患者应尽量避免脾切除，因脾切除术后会加速葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，导致临床症状加剧，并增加多种GD并发症（如骨病及骨危象、肺动脉高压、肝病等）及感染、胆石症的发生风险。另外，对任何考虑脾切除的不明原因脾肿大患者，建议首先完善酶活性检测。

既往临床观察中，异基因造血干细胞移植（HSCT）对非神经型GD有确切疗效，是潜在可能治愈GD的疗法。脾切除联合HSCT也被用于神经型GD治疗。对于部分难治性神经型GD患者，目前已有报道采用EＲT序贯HSCT法治疗神经型GD，但HSCT并发症和病死率较高，目前仍缺乏对比HSCT和EＲT的充分临床证据。欧美权威机构建议HSCT用于部分特定人群，且需慎重评估风险与获益。

异基因HSCT通过移植健康供体的造血干细胞，用产生β-GBA的造血干细胞替代有缺陷的单核细胞，一次性纠正酶缺陷，从而纠正内脏和骨骼变化，使进展期Ⅱ、Ⅲ型神经变化达到完全稳定，且成本较EＲT明显降低。

适应证：

Ⅰ型儿童期发病者为HSCT的最佳适应证，因其未累及神经系统，HSCT效果确切。对于Ⅱ型有先证者，未出现神经症状前可行HSCT；有神经症状者HSCT疗效不稳定，不同患儿差异较大，故不推荐行HSCT。通常Ⅲ型神经症状较Ⅱ型出现晚，建议未出现神经症状前可行HSCT。HSCT通常应在明显的肝功能损害和神经损伤等并发症（尤其是脾脏功能亢进）出现前进行，且因神经损伤所致的认知能力的恢复随年龄增大而减退，故保守建议HSCT应限于10岁以下未出现神经系统症状的儿童。

供者选择：

通常供者首选人类白细胞抗原（HLA）全相合的同胞，且经过缺陷酶及突变基因检测为无病非携带者，可采用其骨髓、外周血及脐血；如无HLA全相合同胞者，可选用健康的非血缘HLA8/10、9/10、10/10脐带血，也可选择HLA10/10全相合无关供者。有学者曾建议，健康的HLA全相合同胞经过缺陷酶及突变基因检测为无病杂合子者，也可选用其骨髓、外周血及脐血，移植后β-GBA活性可达正常水平的1%～5%，能够校正底物累积以发挥作用，但在供者来源较多的情况下，不建议采用此种方案。随着HLA配型和支持治疗等技术的提高，非血缘HLA8/10或9/10相合的骨髓或外周血也可作为有效的供者来源之一。近年来，随着单倍体移植成功率的提高，父母虽然为基因携带者，β-GBA正常的情况下，也可作为供者来源之一。

移植前脾切除：

关于移植前脾脏是否切除一直存在争论，对于脾脏功能亢进者，建议行脾部分切除且待伤口恢复后行移植治疗；未出现脾脏功能亢进者，建议不切除。有文献显示GD早期脾切除会导致神经功能迅速恶化。但未切除脾脏且行移植者，血小板植入天数明显增加，可能会出现输血无效甚至脾脏功能亢进。

预处理方案：

多提倡采用清髓预处理方案：白消安［3.2～4.4mg/（kg·d）×4d］/环磷酰胺［50mg/（kg·d）×4d］、白消安［3.2～4.4mg/（kg·d）×4d］/环磷酰胺［60mg/（kg·d）×2d］/氟达拉滨（～mg/m2）、白消安［3.2～4.4mg/（kg·d）×4d］/马法兰（～mg/m2）/氟达拉滨（mg/m2）。非清髓方案如马法兰/氟达拉滨，因增加排斥率，故并不提倡。

移植物抗宿主病预防方案：

采用联合多种免疫抑制剂预防移植物抗宿主病，以环孢菌素A或他克莫司（FK）为基础，根据干细胞来源和HLA配型不同而不同，骨髓或外周干细胞移植中加用吗替麦考酚酯［25～30mg/（kg·d），分2～3次给药］、短程甲氨蝶呤（+1d15mg/m2，+3d、+6d、+11d15mg/m2）和抗胸腺球蛋白（7.5～10mg/kg）。脐带血干细胞移植中加吗替麦考酚酯。骨髓或外周干细胞：单个核细胞数应大于5×/kg，CD34+细胞数应大于2.5×/kg；脐带血干细胞数：单个核细胞数应大于5×/kg，CD34+细胞数应大于2.5×/kg。如果单份脐带血不能达到标准，可采用双份，HLA配型不合程度越高，单个核细胞和CD34+细胞数要求越高。

移植后疗效：

酶生化：在成功移植约3个月左右，白细胞中β-GBA的活性增加至预期值，在供者嵌合率稳定的情况下，β-GBA和壳三糖苷酶可达到长期正常化，β-葡萄糖脑苷脂底物逐渐消失。

血液学特征：供者细胞完全植入后，骨髓和肝脏中戈谢细胞逐渐消失，GD表现的血液学变化完全纠正，泡沫巨噬细胞的完全消除可能仍需数月。

内脏和骨骼：在移植后6～12个月，肝脏和脾脏明显回缩；骨骼重塑，长骨缺损完全正常化，骨骼放射性改变缓慢但可完全改变，且骨痛和骨折可消除，骨骼增长速度较移植前明显好转，但一些伴有后凸畸形的患者尚未表现出完全重塑。

神经系统特征：HSCT显示可成功纠正Ⅱ、Ⅲ型神经系统变化，但对移植后24个月死亡者进行尸检发现，尽管患者生前神经症状并未进展，但其脑组织中β-GBA水平仍较低，故HSCT在Ⅱ、Ⅲ型已发生神经功能缺损GD中的作用仍有待更多研究加以证实。

移植后的生存率及生活质量：

GD酶缺陷仅限于造血细胞，故健康造血干细胞可完全替代所有缺陷细胞，其疗效优于其他溶酶体贮积症。HSCT治疗GD的并发症发生率极低，总生存率可超过85%。两个最大系列报道显示，供者型完全嵌合患儿可获得长期生存，目前随访时间最长的患者，22年无疾病复发，生存质量良好，无长期后遗症或移植物抗宿主病并发症。为提高移植成功率，降低并发症，建议在移植前和过程中使用EＲT。

以上内容摘自：医院罕见病多学科协作组．戈谢病多学科诊疗专家共识()［J］．协和医学杂志，，11(6):-．

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