什么是VPRIV，它是如何使用的？

VPRIV（维拉苷酶α）是在成纤维细胞系中产生的一种酶，可催化糖脂葡糖脑苷脂在巨噬细胞类型的溶酶体中水解为葡萄糖和神经酰胺。VPRIV适用于患有罕见遗传疾病1型高雪氏病的儿童和成人患者的长期酶替代疗法。

VPRIV有哪些副作用？

VPRIV最常见的副作用是过敏反应。VPRIV的其他副作用包括：

头痛，头晕，胃痛，背痛，关节痛，膝盖疼痛，恶心，疲劳，弱点，头晕，

疲倦，发烧，延长凝血时间感冒症状，如鼻塞，打喷嚏和喉咙痛。

描述

VPRIV的活性成分是velaglucerasealfa，它是通过基因激活技术在人成纤维细胞系中产生的。Velaglucerasealfa是个氨基酸的糖蛋白；分子量约为63kDa。维拉苷酶α具有与天然存在的人酶葡糖脑苷脂酶相同的氨基酸序列。Velaglucerasealfa含有5个潜在的N-连接糖基化位点；其中四个位点被聚糖链占据。Velaglucerasealfa主要含有高甘露糖型N-连接的聚糖链。高甘露糖型N-连接的聚糖链通过存在于巨噬细胞表面上的甘露糖受体被特异性识别和内化，巨噬细胞是在戈谢病中积累葡糖脑苷脂的细胞。Velaglucerasealfa催化溶酶体中糖脂葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。

VPRIV是一种水解溶酶体葡萄糖脑苷脂特异性酶。VPRIV的剂量为单位/千克，其中一个单位的酶活性定义为转化一微摩尔对硝基苯基所需的酶量?-D-吡喃葡萄糖苷对硝基苯酚的影响°C。

VPRIV作为一次性小瓶中的无菌，无防腐剂，冻干粉末提供，每个小瓶含有个单位，用于静脉注射。用无菌注射用水USP重建后，溶液含有表2中列出的组分。

表2:VPRIV重构溶液的组成

可提取的单位/小瓶

适应症和剂量

适应症

VPRIV适用于1型高雪氏病患者的长期酶替代疗法（ERT）。

剂量和给药

建议Na患者的起始剂量?ve到酶替代疗法

VPRIV应在医疗保健专业人员的监督下进行管理。建议在na中开始使用VPRIV剂量?ve成人和na?ve4岁及以上的儿科患者每隔一周给予60单位/kg，静脉输注60分钟。可以根据每个患者治疗目标的实现和维持来调整剂量。

从伊米苷酶切换到VPRIV

目前正在接受稳定剂量的伊米苷酶治疗1型戈谢病的4岁及以上的成人和儿科患者可以通过在最后一次伊米苷酶剂量后两周以先前的伊米苷酶剂量开始用VPRIV治疗而转换为VPRIV。VPRIV应在医疗保健专业人员的监督下进行60分钟静脉输注。

可以根据每个患者治疗目标的实现和维持来调整剂量。

副作用和药物相互作用

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在广泛变化的条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且可能无法反映实践中观察到的比率。

下面描述的数据反映了在5项临床研究中，每隔一周接受VPRIV剂量范围为15单位/kg至60单位/kg的94例1型戈谢病患者的暴露情况。54例患者均为na?ve接受酶替代疗法（ERT）并接受VPRIV治疗9个月，40例患者从伊米苷酶转为VPRIV治疗并接受VPRIV治疗12个月[请参阅临床研究]。首次接受VPRIV治疗时患者年龄在4至71岁之间，包括46位男性和48位女性患者。

用VPRIV治疗的患者中最严重的不良反应是超敏反应[见警告和注意事项]。

最常报告的不良反应（发生在≥10%的患者被认为与VPRIV有关，如表1所示。最常见的不良反应是超敏反应。

表1：观察到的不良反应≥在5项临床研究中，10%的成人和儿童1型戈谢病患者接受VPRIV治疗

*表示任何被认为与VPRIV输注相关并在24小时内发生的事件，包括一例过敏反应。

不常见的不良反应影响一个以上的患者（2%的治疗na?ve组和从伊米苷酶转为VPRIV治疗的患者中3%为骨痛，心动过速，皮疹，荨麻疹，潮红，高血压和低血压。

儿科患者的不良反应

VPRIV的安全性在儿科患者（4至17岁）和成人患者之间相似。与成人患者相比，儿科患者更常见的不良反应包括（10%差异）：皮疹，aPTT延长和发热。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的潜力。在临床研究中，54种酶治疗中的1种?用VPRIV治疗的ve患者产生针对VPRIV的IgG类抗体。在该患者中，抗体在体外测定中被确定为中和。没有报道该患者的超敏反应。目前尚不清楚VPRIVIgG抗体的存在是否与输注反应的风险较高有关。对转换为VPRIV的其他酶替代疗法具有免疫应答的患者应继续监测VPRIV抗体。

免疫原性测定结果高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体阳性发生率可能受若干因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集时间，伴随药物和潜在疾病。由于这些原因，将VPRIV抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

药物相互作用

没有提供信息

警告和注意事项

警告

作为“预防措施”部分的一部分

注意事项

超敏反应，包括过敏反应，发生在临床研究和上市后的经验[见不良反应]。超敏反应是临床研究中用VPRIV治疗的患者中最常见的不良反应。在临床研究期间输注VPRIV之前，患者没有常规预先给药。最常见的过敏反应症状是：头痛，头晕，低血压，高血压，恶心，疲劳/虚弱，发热/体温升高。一般来说，反应是温和的，在治疗na?对于患者，发病主要发生在治疗的前6个月，并且随着时间的推移往往较少发生。在上市后的经验中已经报道了胸部不适，呼吸困难和瘙痒的其他超敏反应。

与任何静脉注射蛋白质产品一样，超敏反应也是可能的，因此在给予VPRIV时，应该随时提供适当的医疗支持，包括经过心肺复苏措施充分培训的人员和获得应急措施。如果发生过敏反应或其他急性反应，立即停止输注VPRIV并开始适当的药物治疗。与任何静脉注射蛋白质产品一样，超敏反应也是可能的，因此，在使用VPRIV时，应随时提供适当的医疗支持，包括经过心肺复苏措施充分培训的人员和获得应急措施的机会。如果发生过敏或其他急性反应，立即停止输注VPRIV并开始适当的药物治疗。

超敏反应的处理应基于反应的严重程度，例如减慢输注速度，用抗组胺药，退热药和/或皮质类固醇等药物治疗，和/或用增加的输注时间停止和恢复治疗。如果患者出现对药品中的活性成分或赋形剂或其他酶替代疗法过敏的症状，则用抗组胺药和/或皮质类固醇预处理可防止随后的反应。超敏反应的管理应基于反应的严重程度，例如，减慢输注速度，用抗组胺药，退热药和/或皮质类固醇等药物治疗，和/或用增加的输注时间停止和恢复治疗。如果患者表现出对药物产品中的活性成分或赋形剂或其他酶替代疗法过敏的症状，则用抗组胺药和/或皮质类固醇预处理可防止随后的反应。

非临床毒理学

癌变，诱变，生育能力受损

尚未使用维拉苷酶α对动物进行长期研究以评估致癌潜力或评估诱变潜力的研究。

在大鼠的雄性和雌性生育力研究中，维拉苷酶α对雄性或雌性生育力参数没有任何显着的不利影响，直至最大剂量为17mg/kg/天（mg/m2/天，约为推荐值的1.8倍）基于体表面积，人类剂量为60单位/kg/天）。

在特定人群中使用

怀孕

怀孕类别B

风险摘要

VPRIV在孕妇中没有充分和良好的对照研究，孕妇的经验有限。然而，已经对VPRIV进行了动物繁殖研究。

在这些动物研究中，当在器官发生过程中以分别比推荐的人日剂量高1.8倍和4.3倍的剂量静脉内施用维拉苷酶α时，在大鼠或兔子中未观察到胎儿伤害。由于动物繁殖研究并不总是预测人类反应，因此只有在明确需要时才应在怀孕期间使用VPRIV。

临床考虑

与疾病相关的孕产妇和胚胎/胎儿风险

患有1型戈谢病的妇女自然流产的风险增加，特别是如果疾病症状在怀孕前和怀孕期间没有得到治疗和控制。怀孕可能会加剧现有的1型高雪氏病症状或导致新的疾病表现。1型高雪氏病的表现可能导致不良的妊娠结局，包括可能干扰妊娠正常生长的肝脾肿大和可能导致出血增加和出血的血小板减少症。

数据

动物数据

已经在怀孕大鼠中以高达17mg/kg/天的静脉内剂量（mg/m2/天，比60单位/kg/天或1.5mg/kg的推荐人剂量大约1.8倍/天或55.5mg/m2/天（基于体表面积）。已经在怀孕兔子中以高达20mg/kg/天（mg/m2/天，基于体表面积的60单位/kg/天的推荐人剂量的约4.3倍）进行繁殖研究。这些研究没有发现任何证据表明由于维拉苷酶α导致生育力受损或对胎儿造成伤害。

大鼠的产前和产后发育研究显示，在剂量高达17mg/kg/天（mg/m2/天，比推荐的人体剂量高约1.8倍）时，没有证据表明对产前和产后发育有任何不利影响。基于体表面积的60单位/kg/天）。

哺乳母亲

目前尚不清楚VPRIV是否存在于人乳中。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及药物或潜在母体状况对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响。VPRIV用于哺乳期妇女时要小心。

儿科使用

已经建立了VPRIV在4至17岁的1型高雪氏病患者中进行酶替代疗法（ERT）的安全性和有效性。在这个年龄组中使用VPRIV得到了来自74名成年患者和20名儿科患者的VPRIV充分和良好对照研究的证据的支持。儿科和成人患者的安全性和有效性相似[见不良反应和临床研究]。VPRIV的有效性和安全性尚未在4岁以下的儿科患者中确定。

老年人使用

在高雪氏病中VPRIV的临床研究中，共有56名接受VPRIV治疗的65岁或65岁以上的患者，其中10名75岁或以上的患者。例从伊米苷酶转为VPRIV的患者中，52例年龄在65岁以上，其中10例年龄在75岁以上。老年患者的不良反应特征与先前在儿科和成人患者中观察到的一致。其他报道的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者之间的反应差异。一般而言，考虑到潜在的合并症，应谨慎对待老年患者的剂量选择。

过量和禁忌症

过量

没有提供信息。

禁忌症

没有。

临床药理学

临床药理学

行动机制

高雪氏病是由GBA基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，导致溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏。葡糖脑苷脂酶催化鞘脂葡糖脑苷脂转化为葡萄糖和神经酰胺。酶缺乏导致葡糖脑苷脂主要积聚在巨噬细胞的溶酶体区室中，产生泡沫细胞或“戈谢细胞”。Velaglucerasealfa催化葡糖脑苷脂的水解，减少累积的葡糖脑苷脂的量。在临床试验中，VPRIV减少了脾脏和肝脏的大小，并改善了贫血和血小板减少症。

在这种溶酶体贮积病（LSD）中，临床特征反映了高雪氏细胞在肝脏，脾脏，骨髓和其他器官中的积累。Gaucher细胞在肝脏和脾脏中的积累导致器官肿大。Gaucher细胞在骨髓和脾脏中的存在导致临床上显着的贫血和血小板减少症。

药代动力学

在对1型戈谢病的儿科（N=7,4至17岁）和成人（N=15,19至62岁）患者进行的多中心研究中，在60周后的第1周和第37周进行药代动力学评估每隔一周静脉输注VPRIV60单位/kg。血清维拉苷酶α浓度迅速下降，平均半衰期为11至12分钟。平均维拉苷酶α清除率范围为6.72至7.56mL/min/kg。稳态下的平均分布体积范围为82至mL/kg（体重的8.2%至10.8%）。

每隔一周多次给药60单位/kg，从第1周到第37周，未观察到维拉苷酶α药代动力学随时间的积累或变化。

基于有限的数据，本研究中男性和女性患者之间没有显着的药代动力学差异。年龄对velaglucerasealfa药代动力学的影响尚无定论。

抗药物抗体形成对维拉苷酶α药代动力学参数的影响尚不清楚。

临床研究

VPRIV治疗高雪氏病的临床研究概述

在三项临床试验中评估了VPRIV的疗效，共99例1型Gaucher病患者：82例4岁及以上的患者接受了VPRIV，17例3岁及以上的患者接受了伊米苷酶。研究I和II是在目前尚未接受高雪氏病特异性治疗的患者中进行的。研究III是在开始VPRIV之前立即接受伊米苷酶治疗的患者中进行的。VPRIV的长期安全性在研究IV中进行了评估，该研究是一项开放标签扩展试验，共对93名3岁及以上的1型Gaucher病患者进行了评估。完成研究I至III的患者有资格参加研究IV.在研究I至IV中，VPRIV在60分钟内静脉内施用，最大剂量为每隔一周60单位/kg。在这些试验中没有研究高于60单位/kg的剂量。

VPRIV作为初始疗法的临床试验

研究I是一项为期12个月，随机，双盲，平行剂量组的跨国试验，对25名4岁及以上患有戈谢病相关性贫血和血小板减少症或器官肿大的患者进行了试验。至少在过去30个月内不允许患者接受疾病特异性治疗；除了一个人之外，其他人都没有接受过治疗。平均年龄为26岁，60%为男性。患者随机接受每隔一周45单位/kg（N=13）或60单位/kg（N=12）剂量的VPRIV。na推荐的起始剂量?ve患者为60单位/kg。不建议将45单位/kg剂量作为na的起始剂量?ve患者[见剂量和给药]。

基线时平均血红蛋白浓度为10.6g/dL，平均血小板计数为97×/L，平均肝脏体积为体重（%BW）的3.6%，平均脾脏体积为2.9%BW。

对于所有研究，通过MRI测量肝脏和脾脏体积。治疗12个月后临床参数的变化见表3。鉴于未经治疗的高雪氏病的自然病史，在60单位/千克剂量下观察到的主要终点血红蛋白浓度从基线的变化被认为具有临床意义。

表3：研究I中使用VPRIV开始治疗的1型高雪氏病患者的临床参数从基线到第12个月的平均变化

血小板计数变化

(×/L）

肝脏体积变化

（%BW）

脾脏体积变化

（%BW）