这是一例以肾脏、血液、心脏等多系统受累起病，治疗过程中出现肾功能急骤恶化、血小板显著减低，同时合并急性脑梗的中青年男性病例，考虑诊断系统性红斑狼疮可能性大，合并灾难性抗磷脂综合征。患者起病急，病情重，治疗方面较为曲折困难。

病历摘要

患者，男性，38岁，因“双下肢水肿、散在出血点3月，左上肢无力4天”于年10月27日入院。

现病史

患者年7月无诱因出现双下肢水肿伴散在出血点，查血PLT6×10^9/L；24小时尿蛋白（24hrUP）1.63g，血肌酐升高（具体不详）；超声心动图提示左室射血分数（LVEF）25%,心包积液；抗核抗体（ANA）(+)1:。医院考虑系统性红斑狼疮（SLE），予甲泼尼龙mgqd静脉输液×3天→80mgqd静脉输液×5天→36mgqd口服，并予他克莫司1mgtid、羟氯喹0.2gbid口服，特比奥皮下注射。患者PLT最高升至80×10^9/L，复查超声心动图示LVEF恢复至66%。年9月就诊我院门诊,查血PLT19×10^9/L，血Crμmol/L；尿常规:蛋白微量，潜血阴性；24hrUP0.61g；ANA(+)H1:80,抗组蛋白抗体（AHA）弱阳性；抗心磷脂抗体（ACL）-IgG(+)18.3GPLU/ml、ACL-IgA(+)42.3APLU/ml、抗β2GP1抗体-IgA(+)76.1AU/ml，狼疮抗凝物（LA）1.76。将甲泼尼龙规律减至30mgqd,加用艾曲泊帕50mgqd，患者未遵嘱停用他克莫司,期间PLT渐升至×10^9/L。-10-23日患者出现吞咽费力、言语不利，次日左上肢无法抬举，外院头CT：右侧颞叶低密度,考虑脑梗塞。我院急诊查血HGBg/L，PLT12×10^9/L；血涂片：可见红细胞碎片；尿常规:蛋白1.0g/L,潜血25Cells/μl；血Crμmol/L,Alb34g/L；胸腹CT:双侧胸腔积液；双肺渗出性病变；肺动脉干增宽，心包少量积液；腹腔积液。肾脏超声:双肾大小尚可，皮质变薄，肾内动静脉血流稀疏,肾外动静脉(-)。予甲泼尼龙80mgqd静脉输液、人免疫球蛋白（IVIG）20gqd静脉输液×3天,并收入内科加强监护病房（MICU）。起病来精神、饮食、睡眠欠佳,二便正常,体重稳定。无光过敏、脱发、皮疹、关节痛、雷诺现象。

既往史

高血压20年，血压最高/mmHg，未规律诊治。否认肝炎、结核等传染病史及接触史，否认食物药物过敏史。

个人史及家族史

否认吸烟饮酒史。家族史无特殊。

入院查体

体温36.3℃，呼吸18次/min，心率次/min，血压/99mmHg，SpO2（RA）98%，E4V5M6，心、肺、腹查体无特殊，双足水肿。左上肢肌力0级，左下肢肌力Ⅳ+级，右侧肢体肌力Ⅴ级，双侧腱反射亢进，双侧Chaddock征、Babinski征(+)，双侧深浅感觉对称存在。

诊治经过

入院后完善血常规：WBC5.14×10^9/L,HGB86g/L,PLT33×10^9/L；网织红细胞5.65%；血清铁蛋白ng/ml；血Crμmol/L,Urea41.97mmol/L,Alb27g/L；尿常规+沉渣：蛋白0.3g/L,潜血Cells/μl，正常形态RBC占%；24hrUP0.85g；血CK24U/L,CKMB-mass1.4μg/L，cTnI0.μg/L，NT-proBNP＞pg/ml；血PT13.2s,APTT33.3s,Fbg2.20g/L,D-Dimer0.93mg/L；ESR11mm/h，hsCRP3.38mg/L；补体:C30.g/L，C40.g/L；超声心动图：LVEF56%，左室下后壁中段、室间隔中段运动稍减低；头颅CT：右侧基底节区、右侧额、颞、顶、枕叶多发缺血性改变。考虑诊断SLE可能性大，灾难性抗磷脂综合征（CAPS），入MICU后予甲泼尼龙1gqd静脉输液×3天→80mgqd静脉输液×12d。因血小板恢复不佳，年11月11日起予第二轮甲泼尼龙1gqd静脉输液×3d→80mgqd静脉输液，再次予IVIG10gqd静脉输液×3d,单膜血浆置换共20次（末次年11月20日）。年11月15日予利妥昔单抗0.6g静脉输液。患者经上述治疗后复查补体C30.69g/L，LA1.31，ACL-IgG转阴，抗β2GP1-IgA、ACL-IgA滴度仍较高，PLT仍在10×10^9/L以下。期间予患者肝素抗凝，后因血小板下降，查肝素诱导的血小板减少症（HIT）相关抗体阳性,后改为阿加曲班抗凝，维持APTT在45-50s。转入风湿免疫科后完善骨穿示骨髓增生活跃,巨细胞成熟障碍，考虑合并免疫性血小板减少性紫癜（ITP）可能性大，将激素逐渐减量，至年12月22日起减至甲泼尼龙52mgqd口服,间断予环磷酰胺0.2giv(累积量0.8g)，并加用艾曲波帕50mgqd，患者PLT逐渐升至53×10^9/L。复查头CT和头MRI+SWI提示亚急性脑梗死伴出血，一直未恢复抗凝。肾脏方面，患者在MICU期间予间断血透，监测血Cr降至-μmol/L,Urea25-35mmol/L,每日自主尿量＞0ml，血透减至每周1次。患者合并顽固高血压，逐步调整降压方案为合贝爽6mg/h泵入,坎地沙坦+卡托普利→贝那普利、阿尔马尔、尼膜同、可多华联合口服降压，收缩压能控制在-mmHg。患者在MICU期间曾出现肺部感染，予特治星抗感染后，近3周未再发热。

讨论

患者目前考虑诊断SLE可能性大，合并CAPS。患者病程中合并急性脑梗，血栓性微血管病（TMA），血小板减低，经过两轮大剂量激素冲击、二十次单膜血浆置换，IVIG静脉输入以及美罗华治疗，并予间断抗凝、血液透析等治疗后肾脏方面部分改善，未再出现新发血栓形成，但患者血小板恢复不满意，期间新出现脑出血，同时合并难治高血压，考虑后续治疗存在诸多困难，提请内科大查房。

放射科丁宁医师

患者入院后完善了多次头部影像学检查，CT示右侧额叶、顶叶、颞叶多发片状低密度区，从皮层下至白质均有受累；右侧的基底节区亦可见大片缺血性的改变，后续历次复查CT提示缺血范围逐渐增大；此外可见右侧额顶叶皮质下方沿脑沟回分布稍高密度影，不除外蛛网膜下腔出血或合并局部的微出血灶。MRI亦提示右侧大脑半球亚急性缺血性的改变及微出血灶，解剖部位符合右侧大脑中动脉分布区。MRA提示右侧的颈内动脉、右侧的大脑中动脉闭塞。

风湿免疫科周佳鑫医师、姜梦迪医师

患者中青年男性，急性病程，病程主要分为两个阶段，第一阶段表现为多系统受累（血小板减低，蛋白尿、肌酐轻度升高，左心室射血分数减低伴心肌酶升高，多浆膜腔积液），结合ANA、抗磷脂抗体谱（aPLs）阳性，考虑系统性红斑狼疮可能性大。患者经大剂量激素及他克莫司治疗后病情一度好转，但很快进入第二阶段，主要表现为急性脑梗死，血肌酐进行性升高，血小板明显减低，血涂片见少量破碎红细胞，考虑TMA可能性大，期间复查aPLs仍为阳性。患者短期内新发脑梗、TMA、血小板减低，需考虑诊断CAPS可能性大。CAPS发病率极低且病程凶险，预后很差。CAPS的治疗首先需祛除诱因（例如感染等），欧洲大规模CAPS队列研究提示大剂量激素、抗凝及血浆置换三联治疗可提升患者存活率。此外，也可考虑应用IVIG。对于SLE继发CAPS，可加用环磷酰胺。如果患者为复发或难治CAPS，也可使用美罗华。国际上还有补体C5a单抗成功治疗的个案报道[1,2]。该患者起病急，于MICU经高强度原发病治疗后肾脏方面得到改善，未新发血栓事件，但血小板仍持续减低，后行骨髓涂片考虑符合ITP表现。患者转入我科后考虑原发病治疗已非常充分，因此将激素逐渐减量，并间断予小剂量环磷酰胺静脉注射，加用艾曲波帕升血小板治疗，之后患者血小板回升尚满意。患者原发病抗凝指征明确，但头颅影像学提示有新发脑出血，加上血小板仍偏低，且在MICU治疗过程中不除外出现HIT可能，因此下一步抗凝治疗的时机和强度的把握存在困难。本次提请大查房，请血液科、神经科协助判断恢复抗凝的时机及抗凝药物选择，并请肾内科指导后续肾脏方面的治疗。

神经科曹宇泽医师

患者中青年男性，多系统受累。神经系统方面，年10月23日出现突发言语不利、左侧肢体无力，头颅CT示右侧基底节区和额叶、顶枕叶一个相对大片的超低密度影，考虑急性脑梗死，鉴于患者基础存在抗磷脂综合征，所以加用了抗凝治疗。此后患者神经科方面症状相对平稳，但年11月19日复查头CT示原有病灶周围出现一些新发高密度影，考虑出血转化可能；头MR的SWI序列符合亚急性脑梗死伴出血，遂暂停抗凝；后续完善头MRA，提示右侧颈动脉和大脑中动脉闭塞。年12月9日患者复查头颅CT，可见右侧基底节区新发小出血灶，位于原脑梗分布范围内部，仍考虑出血转化进一步加重。20年12月22日再次复查头CT并未见原有出血加重或新发出血，整体较前稍有吸收。从青年卒中角度出发，病因主要包括以下四个部分：（1）血管壁受累。包括炎性以及非炎性病因，非炎性血管壁受累包括动脉粥样硬化、夹层还有烟雾病等，炎性的主要指血管炎，该患者评估MRA未看到相关表现；(2)心源性栓塞或者心源性机制参与的可能，但患者并无相关证据；（3）遗传性疾病，患者无家族史，临床表现亦不典型，考虑遗传性脑血管病诊断不成立；（4）高凝状态，该患者存在抗磷脂综合征，要警惕高凝状态继发脑血管病可能。综上患者右侧大脑中动脉分布区脑梗死，考虑APS相关可能性大。该患者后续抗凝策略制定较为困难，从获益的角度上讲，患者APS继发脑梗，存在抗凝指征，但该患者脑梗之后出现出血转化，在没有抗凝的基础上出血吸收并不顺利，且血小板水平较低，后续抗凝出血风险较高，但患者在微出血灶增多的情况下症状并无明显加重。对于这种无症状性出血转化，针对病因的抗栓治疗启动的时间并没有明确的定论。建议在充分衡量利弊后可以在出血稳定两周后应用抗凝治疗，抗凝同期需严格控制血压，并积极治疗原发病。

血液科毛玥莹医师

该患者基础病考虑SLE，CAPS可能性大。患者病程中血小板减低较为突出，治疗过程中血小板曾出现一定程度的回升，加用抗凝之后再次下降。血小板减低原因方面，仍需依照生成减少、破坏增多，以及脾脏扣留造成分布异常、假性血小板减少等进行分析。生成减少方面，部分APS患者因为骨髓内血栓形成导致骨髓坏死继发血小板生成减少，CAPS继发炎症风暴时可能出现噬血细胞综合征，也可能导致血小板生成减少。破坏增多以免疫介导破坏为主，如抗磷脂抗体介导免疫破坏，还有继发ITP、TMA、肝素类药物介导的破坏相对常见。该患者脾脏不大，两次骨髓涂片均提示巨核细胞的增生正常，在生成正常的背景下，需考虑存在ITP的可能。此外，患者有明确肝素使用史，需要考虑HIT可能。该患者血小板减低程度较重，距使用肝素时间是5-7天，无新发血栓症状，可疑存在其他原因所致的血小板减少，4Ts评分总计为3分，HIT可能性低。患者后续使用阿加曲班抗凝后血小板仍持续下降，距肝素使用3周后血小板仍未恢复，不符合HIT对阿加曲班抗凝治疗反应，综上HIT诊断可能性不大。APS患者抗凝方面，该患者血栓风险非常高，有绝对指征进行抗凝，目前为止出现的都是动脉血栓，如果不考虑出血的问题应进行高强度的抗凝，即华法林抗凝并保证INR3.0-4.0，或者是INR2.0-3.0并联合阿司匹林抗血小板治疗。鉴于该患者除了APS之外还有至少20年的高血压史，可能更适合INR2.0-3.0联合阿司匹林抗血小板的方案。但目前患者血小板较低，其出血风险偏高，加用阿加曲班抗凝后初期可将APTT控制在正常上限，若无出血可再适当上调APTT，然后再重叠华法林，初步目标INR调到1.5左右，之后根据病情再行调整。

肾内科刘岩医师

患者青年男性，多系统受累，诊断SLE可能性大，合并CAPS。肾脏方面血尿、蛋白尿均不突出。以快速进展的肾功能恶化更为明显，肌酐自μmol/L很快增长到μmol/L，尿素氮也从14mmol/L升高到45mmol/L，同时伴血压明显升高、血红蛋白及血小板下降，外周血涂片亦多次发现破碎红细胞。患者考虑急性肾损伤（AKI）明确。AKI原因方面，肾前性因素证据不足，亦无肾后性梗阻及肾脏大血管血栓的表现，考虑肾性因素可能性大。综合患者病史及辅助检查结果，考虑肾脏小血管TMA导致AKI可能性大，而TMA可能由APS或SLE继发。CAPS注册研究结果表明肾脏是CAPS最常见受累器官，达到了73%[2]。治疗方面，在CAPS治疗中血浆置换属一线治疗，文献中强烈建议在诊断CAPS之后12小时内尽快开始血浆置换。血浆置换治疗对CAPS具体获益机制方面，目前基础研究尚未获得明确结果，但是从原理上来说，一方面血浆置换可以清除患者循环中的抗磷脂抗体、细胞因子及补体，而通过输注新鲜血浆可以补充包括蛋白C、蛋白S在内的抗栓蛋白，因此对逆转高凝状态也有益处。从数据上来看，如果连续五次进行血浆置换，IgG和IgM型的ACL滴度都可减少95%。目前血浆置换暂无最佳实施方案，但大部分的病例报道还是采取每日或者隔日进行置换，最少进行三至五天，最多可进行1-3周甚至更长，急性期建议连续进行血浆置换。该患者前期基本每日一次血浆置换，后面基本也是隔日进行，前后共20次，血浆置换的力度很大。此外，CAPS注册研究表明传统三联治疗（抗凝+大剂量激素+血浆置换）效果最佳，病死率最低[1]。该患者经积极治疗后，炎症指标下降，补体较前回升。LA最低降到了1.03，ACL-IgG也明显下降；停止血浆置换后LA及ACL-IgG有所回升，但并未新发脑梗，血液系统有恢复趋势，肾功能也在恢复过程中，并无必要行进一步血浆置换。该患者肾脏还有进一步恢复的前景，但最终恢复程度仍需进一步观察。患者基础合并慢性高血压，近期CAPS肾脏打击后血压更难控制，后续RAAS抑制剂的用量可能要进行微调，在能够很好地抑制RAAS系统激活的情况下，保证肾脏灌注同时可适当增加一些CCB的药物。在此期间需监测患者出入量，合理制定透析超滤量，避免其他肾毒性药物使用，观察后续肾功能变化。

风湿免疫科蒋颖教授

患者基础病SLE可能性大，继发CAPS，导致TMA、脑梗、血小板减低，治疗过程中出现脑出血。目前患者脑出血相对稳定，结合各科意见，近期可考虑恢复抗凝，但后续继发出血风险仍很高，可考虑逐渐上调抗凝强度，密切观察患者症状、体征变化，并与患者及家属充分解释病情并告知抗凝治疗意义及风险。

转归

患者在大查房后决定逐步恢复抗凝治疗，但患者在后续治疗过程中陆续出现会阴部感染、肺部混合感染等，同时血小板再次降至10×/L左右，无法恢复规律抗凝。患者之后因为肺部感染加重再次转入MICU，之后家属决定转回当地进一步治疗。

点评

灾难性抗磷脂综合征（CAPS）发病率低，病情重，预后差。虽然该患者最终预后不佳，但对这类复杂危重的患者，早期识别病情并积极治疗原发病仍然是治疗的根本，同时需要多科协作，方有可能更好的改善预后。

参考文献

1.Rodríguez-PintóI,EspinosaG,ErkanDetal.Theeffectoftripletherapyonthemortalityofcatastrophicanti-phospholipidsyndromepatients.Rheumatology(Oxford).Jul1;57(7):-.

2.Rodríguez-PintóI,MoitinhoM,SantacreuIetal.Catastrophicantiphospholipidsyndrome(CAPS):DescriptiveanalysisofpatientsfromtheInternationalCAPSRegistry.AutoimmunRev.Dec;15(12):-.

文字/章里西承飞姜梦迪周佳鑫蒋颖

审核/曾小峰

编辑/张妙颜高学敏

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