摘要：本综述中，我们回顾了用于治疗MM的针对BCMA的三种常见治疗方式：双特异性抗体构建体，抗体-药物结合物以及嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞疗法。我们提供了使用这些疗法的临床试验的初步临床数据的概述，这些临床数据概述了针对BCMA的疗法改善MM治疗前景的潜力。

靶向BCMA治疗MM的基本原理

BCMA生物学

B细胞成熟抗原，也称为TNFRSF17或CD，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的成员[6,7]。BCMA优先由成熟的B淋巴细胞表达，在造血干细胞或非造血组织中表达最少，并且对于长寿命的骨髓浆细胞（PC）的生存至关重要，但对整个B细胞稳态却不是必需的[9-12]。

MM中BCMA的生物学

在临床前模型和人类中，BCMA的过度表达和激活与MM的进展有关，这使其成为有吸引力的治疗靶标[7,15,16]。诱导BCMA过表达的小鼠异种移植比BCMA阴性对照生长更快。这种过表达导致规范性和非规范性核因子κB通路的上调，以及对生存，生长，粘附，破骨细胞活化，血管生成，转移和免疫抑制至关重要的基因的表达增强[15]。关于BCMA在B细胞生物学和MM中的作用的其他细节，包括插图，可以在其他评论中找到[18-21]。

BCMA作为MM诊断的生物标志物

恶性MMPC通常由一小部分骨髓细胞组成，因此准确鉴定这些细胞对于确保该疾病具有代表性具有重要意义[22]。传统的MM生物标志物CD对PC具有高度特异性，但是当样品分析延迟或样品被冷冻时，其会从细胞表面迅速消失[22]。因此，需要额外的生物标志物来诊断或监测MM。

与健康供体的正常骨髓单核细胞（BMMC）相比，BCMA在从MM患者收集的恶性PC上高表达，并且多项研究评估了BCMA的标志物是否具有作为诊断，预后和/或预测肝硬化治疗反应的价值（表1）[7,23-28]。与CD相比，在延迟和冷冻的MM样本中很容易发现BCMA[22]。膜结合的BCMA的水平可以通过多种技术（例如流式细胞术，免疫组织化学）进行测量，但流式细胞术比免疫组织化学更敏感，尽管由于方法的不同，各研究中BCMA水平的定量可能有所不同[7,23,28]。有趣的是，在新诊断为MM和RRMM的患者中，恶性PC会以相似的水平表达BCMAmRNA，这表明BCMA可能是整个MM病程中有希望的治疗靶点[24]。

双特异性抗体构建体经过改造，具有双重抗原特异性，可促进患者自身T细胞与表达肿瘤特异性抗原的恶性细胞之间的细胞间相互作用[45]。如最近的综述所示，几种不同的结构已用于肿瘤临床试验中研究的双特异性抗体构建体[46]。在MM中已研究过的这些构建体的形式包括BiTE?（双特异性T细胞衔接子；Amgen）分子和DuoBody?（GenmabA/S）技术等等。

BiTE?分子是融合蛋白，由具有独特抗原特异性的单链可变片段m（scFv）组成（图1）[45]。

DuoBody?双特异性抗体构建体是通过Fab臂交换产生的，该交换使用CH3-CH3抗体界面处的突变和重组，将来自两个单独mAb的重链和轻链同型二聚体组合成单个异二聚体，双特异性抗体结构[47]。

AMG

AMG（以前为BI）是一种BCMA×CD3BiTE?分子，已针对RRMM患者进行了研究（表2）。一项来自人类的第一阶段多剂量扩展研究（NCT）的数据报告，在μg/天的条件下，客观缓解率（ORR）为70％（7/10），其中包括5个MRD阴性CR（即50个）MRDA阴性率百分比），1个VGPR和1个PR[41，48]。

总体而言，任何回应的中位时间为1个月。在多于一名患者中观察到的严重AE（SAE）是感染和多发性神经病（PN）。与治疗相关的SAE包括2例3级PN和1例3级浮肿。1期研究中的42例患者中有3例观察到2或3级细胞因子释放综合征（CRS）。AMG是靶向BCMA的半衰期延长的BiTE?分子，似乎在体外诱导BCMA阳性MM细胞有效的T细胞定向裂解[52]，并且正在临床开发中。

ADC是偶联至毒性有效负载的靶向肿瘤相关抗原（TAA）的单克隆抗体，例如微管蛋白聚合抑制剂单甲基auristatinF（MMAF），吡咯并苯二氮卓（PBD）或RNA聚合酶II抑制剂α-amanitin。可裂解的接头[17、31、59、60]。

一旦与表达TAA的靶细胞结合，ADC就被内化并且释放出有毒的有效载荷以诱导DNA损伤和细胞死亡（图2）[17、39、59]。可切割的接头在靶细胞内被酶处理，而具有不可切割的接头的ADC的作用则需要降解溶酶体内的抗体以释放有效载荷[59]。目前，一种抗BCMAADC（GSK）在一项1期临床试验中已显示出抗骨髓瘤的活性，而其他一些已在临床前物种中进行了研究。

GSK

GSK在进行性MM（NCT）患者的1期临床试验中进行了研究，该患者包括剂量递增和扩展（表2）[31，61]。GSK每3周一次输注1小时，剂量扩展阶段的ORR为60％（21/35患者），包括两个sCR，三个CR，14VGPR和两个PR。这些患者的总中位PFS为12.0个月。剂量增加期间最常见的3级或4级不良事件（AE）是血小板减少症（34％）和贫血（17％）。据报道，有69％的患者发生了角膜事件，其中大多数为轻度至中度，中位持续时间为35天。GSK于年11月获得美国食品和药物管理局（FDA）的突破性治疗称号，目前正在与IMiD疗法联合用于RRMM患者的临床试验中进行研究[62]。

几种针对BCMA的CART细胞疗法已在早期临床试验中证明了疗效（表3）。尽管这些CART细胞的构建体有一些相似之处，但它们在使用的共刺激域上有所不同（例如4-1BB[33,34,37,72,73]，CD28[27,74，75]，OX40[75]），铰链区（例如CD8[27,34,37]），跨膜结构域（例如CD8[27,37,76]，CD28[33,74]），用于生成抗BCMAscFv的物种（例如，鼠类[27,74]，人[33,37,73,77]，美洲驼[32]），以及使用修饰来增强CART细胞疗法的安全性（例如，截短的表皮生长因子受体[73、74、77]或其他安全开关[78]）。

bb和bb7

已经对患有RRMM且恶性细胞上BCMA表达≥50％的RRMM患者进行了CART细胞疗法bb的研究[34]。ORR为85％（28/33例患者），其中45％的患者经历过CR或sCR，中位反应持续时间为10.9个月。PFS中位数为11.8个月。在评估MRD阴性的16位应答者中，％在10-4个细胞或更高的细胞中MRD阴性，94％在10-5个细胞或更高的细胞中MRD阴性，19％在10-6个细胞时为MRD阴性。相反，两名对bb无效的患者在输注后1个月MRD阳性。所有33例患者均发生过AE，其中97％的患者经历至少1级≥3AE。76％的患者发生了CRS，其中2例患者发生了3级CRS。在14名发生神经毒性的患者中，一名患者在输注11天后具有4级神经毒性。根据早期临床数据，bb于年底获得了FDA突破性疗法的称号。

另一个类似于bb的CART细胞构建体，也就是bb7，也正在临床研究中[40]。这些CART细胞在磷酸肌醇3激酶抑制剂bb的存在下体外培养，以促进记忆样表型，据推测该表型可增加CART细胞的持久性和效力。在七名接受治疗的患者中，ORR为86％（一个sCR，三个VGPR和两个PR），并且通过下一代测序，所有三个可评估的应答者均为MRD阴性。在62.5％（5/8）的患者中观察到CRS，包括1例3级CRS伴有4级脑病并伴有后可逆性脑病综合征的迹象。

美国国立卫生研究院

NIHCAR-BCMA已在一项可扩展性评估且PC上BCMA表达均一的患者的1期doseescalscal试验中进行了研究[26，27]。在接受9×细胞/kg或更高剂量治疗的16例患者中，ORR为81％（13/16），通过骨髓评估，NIHCAR-BCMA输注后2个月，所有11例接受评估的患者均患有MRD阴性疾病流式细胞仪（检测极限，7×10-6）。骨髓瘤反应的持续时间为2至51周，在11例MRD阴性的患者中，有6例在发表前的最后一次随访中持续反应。较低剂量（无≥3CRS）与治疗相关的毒性轻微。但是，在测试的最高剂量下（9×细胞/kg），CRS相关的毒性相当大，特别是对于肿瘤负荷高的患者，总体上，有38％的患者需要降压药支持降压。严重的CRS伴随的神经系统毒性仅限于精神错乱或del妄，只有一名患者经历了与PN一致的脑病和肌肉无力。

FCARH

FCARH是一种完全针对人BCMA的CART细胞疗法，以1：1的CD4+与CD8+CART细胞比例配制用于输注，并表达截短的无功能的人类表皮生长因子受体，以帮助鉴定转导的T细胞[73]。一项正在进行的RRMM患者的1期临床试验的初步结果表明，FCARH治疗与6例可评估患者在28天时的ORR关联为％，并且通过免疫组织化学和流式细胞仪检测，所有6例患者均未检测到异常骨髓PCs。目前，所有患者的随访中位数（范围）为16（2–26）周。86％的患者经历了2级或更低的CRS，未观察到神经毒性。

LCAR-B38M

LCAR-B38M是针对两种不同BCMA表位的双重表位结合CART细胞疗法，在RRMM患者的1期试验中进行了研究[32]。在7天之内给予三剂LCAR-B38M输注治疗的ORR为88％（50/57例），包括39例CR，3例VGPR和8例PR，MRD阴性率为63％（36/57例）通过骨髓流式细胞仪评估），定义为个正常细胞中有1个肿瘤细胞。在发表前的数据截止时，达到PR或更高水平的患者中有20％随后进展PFS中位数为15个月。最常见的≥3级不良事件是白细胞减少症（30％），血小板减少症（23％）和天冬氨酸转氨酶升高（21％）。90％（51/57）的患者经历过任何严重的CRS，包括4例（7％）CRS≥3的患者，其中一名患者出现1级神经毒性。在另外的LCAR-B38M的探索性试验中，在17位RRMM患者的单独部位进行了观察，其疗效和安全性相似，而与LCAR-B38M是以三输注还是单输注方式给药无关[79]。

JCARH

JCARH是一种具有4-1BB共刺激域的完全人类CART细胞疗法，已在RRMM（EVOLVE）患者的多中心1/2期试验中进行了研究[33]。在以50、或×细胞的剂量治疗的44例患者中，ORR为82％，其中48％的患者达到了VGPR或更高。一些患者的病情随时间而改善，并且在输注后第29天，通过下一代测序（定义为每个正常细胞≤1个肿瘤细胞），九名可评估患者中有六名MRD阴性。CRS发生在80％的患者中，而9％的患者经历了≥3级CRS。分别有18和7％的患者发生1至2级和≥3级的神经毒性。

MCARH

MCARH是具有截短的EGFR安全系统的人源性CART细胞疗法，已在1期剂量递增试验中进行了研究[77]。在11名患者中，所有测试剂量水平的ORR均为64％；接受测试的更高剂量水平（≥×细胞）的所有五名患者均达到了客观反应。反应的持续时间从17天到天不等，五分之三的患者以最高剂量接受治疗，其反应时间超过6个月，而两名患者在7.5和10个月的随访中持续进行反应。1-2级和3级CRS分别发生在40％和20％的患者中，并且报告了1例2级神经毒性（脑病）。

CART-BCMA

CART-BCMA是一种具有T4-1BB共刺激域的全人类scFv的CART细胞疗法，已在RRMM患者的1期开放标签研究中进行了研究[37]。25名患者接受了3个剂量组的治疗，这三个组的CART-BCMA剂量水平和/或环磷酰胺的共同给药均不同（表3）。在所有25位接受治疗的患者中，ORR为48％，在接受更高剂量水平（1-5×个CART-BCMA细胞）的患者中，ORR更高（55％）。中位（范围）反应持续时间为.5（29-+）天。三名患者在数据截止时仍无进展，所有接受治疗的患者中位总生存期为天。不论归因于研究药物如何，在96％（24/25）的患者中观察到3级或更高的AE。在88％的患者（32％的3或4级）中观察到了CRS，并且32％的患者出现了神经毒性（包括3例3-4级脑病）。

本文来源：doi：10./s---z

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