|
导语 近半年来，我曾经分别在骨科和肾内科各见过一例肝素诱导血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）的患者。近来看到一些资料，其实这种疾病并不罕见，尤其是在心内科和各外科。今天我们就来说一说HIT。 来源：壹周冠脉 在平常的临床工作中，肝素是临床医生抗血栓的得力助手。然而，我们观察到在某些患者身上，使用肝素后反而出现了新发的血栓，我们把这种与肝素使用相关的血小板减少、伴或不伴血栓形成命名为肝素诱导血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）。 在所有使用过肝素的患者中，大约有5%的患者发生过HIT。而使用低分子肝素的患者这个比例会低些。HIT患者如果没有及时停用肝素、换用其它抗凝药物，将会有大约20%的患者因此致死；如果获得了及时的诊治，患者病死率将会下降至2%以下。所以说，及时识别与处置HIT至关重要。 分型 从发病机制来看，HIT可以分为I型与II型。 I型：较为常见。表现为肝素使用前4天出现短暂、轻微的血小板计数下降，一般不会低于*10^9/L，无血栓形成，即使继续使用肝素，血小板计数仍会缓慢恢复正常。这类HIT是由于非免疫介导的血小板聚集所致，无需停用肝素，也无需特殊治疗。 II型：较I型少见，但后果严重。一般表现为肝素使用5-10天出现的血小板减少，如果近期有肝素接触史可以在24小时内发生。部分患者伴有新发血栓，所以II型HIT也被称为肝素诱导血栓性血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis，HITT）。由特殊抗体介导，这类患者必须马上停止肝素接触，并换用其它抗凝药物。下文主要介绍此型HIT。 发病机制 在介绍HIT发病机制前，我们先来复习一下肝素抗凝的机制。 肝素作为一种应用超过80年的经典抗凝药物，尽管受到了低分子肝素、华法令、新型口服抗凝药等多方挑战，但在一些情况下，例如体外循环，仍然是最佳选择。 血浆中最主要的抗凝因子是抗凝血酶（AT），是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过降低丝氨酸蛋白酶的活性来降低FXIIa、FXIa、FXa、FIXa、FVIIa、FIIa等因子的活性。肝素作为一种催化剂，可以增强AT和其它一些丝氨酸蛋白酶抑制剂的活性，来达到抗凝效果。其中最重要的作用是肝素增强AT对FIIa（凝血酶）和FXa活性的抑制。 下图为主要的丝氨酸蛋白酶抑制剂作用位点，左为内源途径，右为外源途径，蓝色为丝氨酸蛋白酶抑制剂，红色为活化的凝血因子。 MulloyB,PharmacologicalReviews, 那么肝素又是如何导致血小板减少、血栓形成的呢？（上图为简略大字版，下图为详细小字版） 图片来自Uptodate GreinacherA,NEJM, 血小板因子4（PF4）从血小板α颗粒中释放出，可以与肝素结合成为肝素-PF4复合体，中和肝素以减低肝素抗凝作用。除此之外，还发现PF4可以与核酸、脂多糖、细菌结合，这可能解释了某些自发性HIT患者的病因。在HIT患者中，B淋巴细胞激活，会产生针对肝素-PF4复合体（或者核酸、脂多糖、细菌-PF4复合体）的特异性IgG抗体，形成肝素-PF4-IgG三分子复合体。这个作用就像是宿主对病原体的反应一样。 在随后，IgG抗体的Fc段会与血小板表面的FcγRIIa受体结合，导致一系列改变：FcγRIIa受体水解，α、γ囊泡的释放（进一步增加血浆中PF4水平），血小板微粒（PMP）形成，最终使得血小板激活聚集，形成血栓；同时，这种抗体激活了单核细胞与血管内皮细胞，导致组织因子的释放，加剧了凝血。这时，血小板减少的原因可能有二：表面带有肝素-PF4-IgG三分子复合体的血小板被巨噬细胞吞噬，或者由于血栓形成消耗了血小板。 临床表现 1、血小板减少 一般出现在近期初次接触肝素5-10天，如果出现于较早，甚至24小时内出现，则很有可能患者在3月内有过肝素接触。几乎全部的HIT患者都会出现血小板减少，典型的会减少超过50%，平均最低血小板降低达到60*10^9/L，降低至20*10^9/L以下较少见，但本人也看到过降低至2*10^9/L的案例报道。这也就是为什么HIT患者较少出现出血原因，但仍然会有约6%的患者出现出血表现，主要为胃肠道出血。通常这种血小板减少会在停用肝素1周后恢复正常（我们的血小板寿命为7-10天），如果停用肝素后长时间血小板减低不能恢复则需要考虑其它原因。而导致HIT的特异性抗体则大约可以持续存在3个月。 2、血栓形成 大约有一半HIT患者会出现新发血栓，其中静脉血栓比动脉血栓更为常见（20-50%vs3-10%）。患者可以出现肢端坏疽，甚至可以出现致命的肺动脉栓塞。 3、全身反应 可以表现为发热、呼吸困难、高血压，有时候可以是致命的。 4、局部反应 可以出现注射肝素部位的皮肤坏死，这说明患者极有可能存在HIT。 诊断 根据美国血液病学会（AmericanSocietyofHematology,ASH）年的HIT临床实践指南，可以从4个方面来评价存在HIT的可能（4Ts），分别为血小板减少（Thrombocytopenia）、血小板减少出现时间（Timing）、血栓形成（Thrombosis）、其它导致血小板减少的原因（oThercauses）。 AmericanSocietyofHematology, 中文版，来自医心网 总分0-3分HIT低危，4-5分HIT中危，6-8分HIT高危。 这里就牵涉到到排除其它导致血小板减少的病因，可能有哪些呢？ 血小板减少的六大病因， 来自年新书PlateletsinThromboticandNon-ThromboticDisorders 1、假性血小板减少。例如EDTA（浅紫管里的抗凝物质）导致的血小板聚集或者血小板粘附在了白细胞表面等。 2、血液稀释。 3、脾功能亢进。多由肝硬化、门脉高压引起。 4、血小板生成减少。例如骨髓增生异常综合征、再障、肿瘤骨髓转移、酒精介导的血小板减少等。 5、血小板消耗过多。例如DIC、败血症、MODS、嗜血细胞综合征等。 6、血小板破坏过多。例如ITP、TTP、药物介导的免疫性血小板减少等。 我们的HIT包含了5和6两种因素。 特殊检查方面，可以分为检测肝素-PF4特异性抗体存在或者检测特异性抗体功能两种方法。前者现在应用较广，但不能确定特异性抗体是否为患者病因。现在关于HIT的实验室检验手段蓬勃发展，层出不穷，已经远不止年指南表格中所列这些了，如果有兴趣的话可以见参考文献3。 AmericanSocietyofHematology, 诊断流程如下。简单来说，当患者4Ts评分为中危或高危组（总分3分），需要立即停止肝素使用，并改用其它抗凝药物，同时顺序进行HIT的特异性抗体检查与抗体功能检查以建立HIT的诊断。如果特异性抗体不存在，基本可以排除HIT的诊断，因为这一检查敏感性极高。如果特异性抗体存在，则需要进行抗体功能检查，阴性不支持HIT诊断，阳性支持HIT诊断。 GreinacherA,NEJM, 预防与治疗 首先要尽量减少普通肝素的使用，低分子肝素较少引发HIT。 一旦4Ts评分3，必须着手更换抗凝药物，而不是直接停用肝素。事实上，在诊断HIT时没有血栓证据的患者，如果仅停用肝素而不使用其它抗凝药物，50%会在1个月内发现新发血栓。 可供更换的药物有哪些呢？ 1、FXa抑制剂：达那肝素纳、磺达肝癸钠。 2、直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、比伐卢定。 3、新型口服抗凝药：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。但是这类药物治疗HIT的证据较少，并不在FDA批准治疗HIT的药物之列。使用需谨慎。 关于抗凝的时间：如果患者已经有血栓形成，推荐抗凝时间为3个月。如果患者没有血栓形成的证据，抗凝时间没有定论，一般认为应抗凝1个月。 药物使用方法如下。 AmericanSocietyofHematology, 关于能否使用丙种球蛋白来封闭血小板Fcγ受体的问题，现在数据十分有限，在一些高风险栓塞或出血的患者中可以使用（比如一位HIT并发颅内静脉窦血栓的孕妇）。 随后的治疗注意事项如下。 1、更换华法令 如果需要更换为华法令，血小板计数至少应在*10^9/L以上。（当然可以不更换，就使用上述几种药物） 最初的使用剂量应该=5mg/天。上述抗凝药应至少与华法令重叠5天，直至INR达到2-3之间。有一种情况比较复杂，那就是阿加曲班本身就会影响患者INR，这时的调整策略非常复杂，在此就不赘述了，有兴趣可以参看指南。或者可以先将阿加曲班换为磺达肝癸钠，再逐渐替换为华法令，这样可以减少对INR的影响。 2、再次接触肝素 如果HIT患者需要进行心血管手术或者心导管手术的话，可能需要再次接触肝素。这时需要有一定的策略。 （1）心血管手术 如果患者既往有过HIT病史，但本次血小板检查与免疫学检查都正常，可以使用低分子肝素。 如果患者既往有过HIT病史，本次血小板检查正常，但免疫学检查提示仍存在肝素-PF4抗体的话，可以推迟手术直至抗体消失或者使用比伐卢定替代。 如果患者近期出现HIT，血小板检查与免疫学检查都异常，可以推迟手术直至血小板恢复、抗体消失或者使用比伐卢定替代。有研究表明如果重复进行血浆置换，也可以在手术中短暂使用肝素。 （2）心导管手术 如果患者既往有过HIT病史，但本次血小板检查与免疫学检查都正常，可以使用低分子肝素、比伐卢定或阿加曲班。 如果患者有HIT病史且免疫学检查提示仍存在肝素-PF4抗体，可以使用比伐卢定或阿加曲班。 一些需要避免的错误 1、输注血小板 一般来说，在HIT患者中，即使血小板50*10^9/L，患者的出血风险依然不大，所以说输注血小板对于预防出血用处不大。另一方面，有研究显示输注血小板反而会使血栓栓塞和患者的病死率提高。如果怀疑HIT的患者有出血倾向，那么很有可能并不是HIT造成的，而是替代抗凝药物使用过多、诊断不确定等其它原因，这时可以考虑输注血小板。 2、过早使用华法令 华法令应该在血小板恢复至*10^9/L以上时使用，提示HIT已经得到控制，否则会增加患者肢端坏疽的风险。原因与其它情况下华法令使用早期促凝作用相同，都是导致了维生素K依赖的蛋白C水平下降。 3、使用低分子肝素 虽然低分子肝素导致HIT的风险要小，但HIT出现后，低分子肝素与普通肝素存在交叉免疫反应，换用低分子肝素可能会导致HIT的加剧。 4、使用腔静脉过滤器 如果在HIT患者中使用腔静脉过滤器来预防肺栓塞，会大大增加患者腔静脉、髂静脉、下肢静脉血栓的风险，得不偿失。 本期HIT就给大家介绍到这里，欢迎北京一般治疗白癜风费用多少钱拉萨治疗白癜风医院
|
