年4月7日，欧洲药品管理局（EMA）正式确认，国外的一款新冠疫苗「ChAdOx1」存在发生罕见的血栓和血小板减少症的可能性。

EMA表示，截至年3月31日，已有万剂该疫苗注入人体内，有79人在注射第一剂后两周内出现血栓，大多数为60岁以下女性，其中有19人不幸身亡。造成血栓的具体风险因素，如年龄、性别或既往凝血障碍史等还无法确认。

那么，新冠疫苗与血栓之间到底有什么关系？

追根溯源

近期《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的两篇关于新冠疫苗导致血栓潜在机制的研究给了我们一些答案。

研究人员通过总结接种疫苗后发生血栓患者的临床和实验室特征发现，相比未出现血栓者，患者体内出现血小板特异性抗体，类似于临床上出现的「肝素诱导的血小板减少症（HIT）」。[1-2]。

所谓HIT，是指在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可伴或不伴血栓形成。血小板因子4（PF4）存在于血小板内α颗粒中，是天然的肝素灭活剂。肝素进入体内与PF4结合形成复合物「PF4-肝素」，诱导淋巴细胞产生「HIT抗体」。「HIT抗体」与「PF4-肝素」形成大分子复合物，当其血浆浓度显著增高时，可大量与血小板表面受体（FcγRⅡa）结合，导致血小板激活，产生促凝物质。HIT患者血小板计数降低的原因包括抗体结合的血小板被网状内皮系统吞噬，以及在血栓形成过程中被消耗[3]。

回到《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的两篇研究：

挪威的研究团队报告在超过13万接种者中发现5例罕见的静脉血栓形成和血小板减少症状。5例患者的血液中均发现高水平的「PF4-聚阴离子复合物」，并且均检测出高水平的「针对PF4-聚阴离子复合物的抗体」，这种抗体能够激活血小板，导致血栓的形成和游离血小板数量的下降[1]。

德国的研究团队对11名在德国和奥地利接种ChAdOx1后出现血栓或血小板减少的患者进行分析。这些患者在接种疫苗5～16日之后，出现一次或多次血栓形成事件。对患者血样的检测同样发现高水平的「PF4-肝素复合体」或「PF4抗体反应」。正式宣布此前发现的接种疫苗后血栓与疫苗明确相关，并建议各国医疗机构将此类情况称为「疫苗相关免疫性血栓性血小板减少症（VITT）」[2]。

直击血栓

随着人口的老龄化、人们生活方式及习惯的改变，血栓已成为导致全球人口死亡的第一位原因,包括静脉血栓和动脉血栓[4]。

血栓形成的条件目前公认是由Virchow提出的三个[5]：

（1）血管内皮细胞损伤：心血管内皮的损伤，是血栓形成的最重要和最常见原因。内皮细胞的损伤，暴露了内皮下的胶原纤维，激活血小板和凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血系统。损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子Ⅶ，启动外源性凝血系统。随着内源及外源性凝血系统的激活、凝血酶的形成，使血小板粘集变成不可逆性，成为血栓形成的起始点。

（2）血流状态改变：血流状态改变主要是血流减慢和血流产生漩涡等改变，有利于血栓形成。

（3）血液凝固性增加：是指血液中血小板和凝血因子增多，或纤维蛋白溶解系统的活性降低，导致血液的高凝状态。

鉴于ChAdOx1诱发的主要是静脉血栓，下面我们重点来聊聊静脉血栓，也就是静脉血栓栓塞症（VTE）。

01

什么是VTE？

VTE是指静脉内血液斑块形成的情况，常见于下肢的深静脉，被称为深静脉血栓。栓子可能从它生成的部位脱落，并进入血液循环，这种情况被称为栓塞。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。VTE其实并不可怕，它是可防可治的常见病，其预防和治疗最终都需聚焦于抗凝。

02

抗凝药物如何选？

抗凝是深静脉血栓的基本治疗，可抑制血栓蔓延、利于血栓自溶和管腔再通，降低PE发生率和病死率。

抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素（LMWH）、维生素K拮抗剂和新型口服抗凝剂。其中普通肝素治疗剂量个体差异较大，使用时必须监测凝血功能，可引起血小板减少症。维生素K拮抗剂是长期抗凝治疗的主要口服药物，效果评估需监测INR。LMWH使用时出血不良反应少，导致血小板减少发生率低，大多数患者无需监测凝血功能，且与普通肝素相比，LMWH发生HIT的风险降低10倍[6]。

多种因素可影响LMWH的免疫原性反应，包括种属来源、LMWH类型等，不同的生物仿制药和参比药品对HIT抗体的应答不同，出现这些差异的原因可能与不同LMWH的多糖长度和结构、硫酸化程度和模式，以及杂质水平等相关。美国食药监局（FDA）在批准依诺肝素时，采用严格标准，确保其不会增加免疫原性风险[7]。

03

LMWH可逆转VITT

《柳叶刀》（TheLancet）近期报道了1例接种新冠疫苗后出现血栓并救治成功的病例[8]：

患者女，51岁，因呼吸困难、疲倦和咳嗽3天入院。患者11天前接种了ChAdOx1。实验室检查显示严重血小板减少症，血清D-二聚体和C反应蛋白大幅升高。CT造影显示中央PE，无右心室功能障碍。磁共振静脉造影显示左髂内静脉血栓形成，并延伸至下腔静脉。

给予患者半剂量LMWH和地塞米松口服经验性治疗。3天后，患者血小板浓度仍然很低，血纤维蛋白原水平和因子XIII活性都显著下降，因此加大LMWH剂量到治疗剂量，使抗Xa因子活性在0.5~1.0IU/ml。第5天，患者左下背部和左臀区出现疼痛，CT静脉造影显示下腔静脉血栓增加。继续增加LMWH剂量以改善抗Xa因子活性(1.0~1.5IU/ml)，次日患者疼痛减轻。后续7天里，血小板计数和XIII因子活性增加，纤维蛋白原水平也开始恢复，抗凝治疗从LMWH改为口服抗凝药物mg、2次/d，在第15天患者恢复良好并允许出院[4]。

该病例报告者表示，正如在我们患者中发生的类似HIT和在重症新冠肺炎（COVID-19）患者中看到的，当机体处于低血小板血症和低纤维蛋白原血症时，可激活凝血系统，导致血栓形成。

小结

总之，ChAdOx1引发血栓的机制，类似于临床上见到的HIT，即诱导机体免疫系统产生了针对PF4的血小板活化抗体，导致血小板激活，产生促凝物质，最终形成血栓。换句话说，ChAdOx1的免疫原性导致了血栓的形成。

参考文献

1.SchultzNH,etal.ThrombosisandThrombocytopeniaafterChAdOx1nCoV-19Vaccination.NEnglJMed.Apr9.

2.GreinacherA,etal.ThromboticThrombocytopeniaafterChAdOx1nCov-19Vaccination.NEnglJMed.Apr9.

3.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识().中华医学杂志,(6):-.

4.中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗治疗（第三版）.中华普通外科杂志,,32(9):-.

5.BrotmanDJ.Virchowstriadrevisited.SouthMedJ;97(2):-.

6.LinkinsLA,etal.Treatmentandpreventionofheparin-inducedthrombocytopenia:AntithromboticTherapyandPreventionofThrombosis,9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest,;:eS-S.

7.LeeS,etal.ScientificconsiderationsinthereviewandapprovalofgenericenoxaparinintheUnitedStates.NatBiotechnol,,31(3):-.

8.MusterV,etal.PulmonaryembolismandthrombocytopeniafollowingChAdOx1vaccination.Lancet.Apr14:S-(21)-0.

内容审核：马森

内容策划：崔沙沙

题图来源：海洛站酷