概况

自ArmandTrousseau在多年前首次将血栓性静脉炎描述为内脏恶性肿瘤的标志以来，癌症对凝血的影响就成为医疗保健机构面临的主要挑战。凝血级联中的紊乱（可表现为血栓形成、出血和弥散性血管内凝血）在癌症患者中很常见，并且对治疗、预后和生活质量有显着影响。

血栓栓塞事件经常使恶性肿瘤复杂化，并且可能涉及静脉和动脉系统。静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，是这些并发症中较为常见的，可发生在癌症诊断之前或同时发生。VTE可使手术、住院治疗和全身化疗复杂化，并显着增加癌症治疗和住院治疗的相关成本。癌症患者发生VTE的可能性是非癌症患者的6倍，并且占所有新诊断的VTE病例的20％以上。事实上，VTE是癌症患者自身癌症患者死亡的第二大原因。偶然诊断的VTE，通常涉及内脏静脉，进一步导致癌症患者的血栓形成。中风和心肌梗塞等动脉事件在癌症患者中也比一般人群更常见。

癌症中的血栓形成与发病率和死亡率增加以及高经济负担相关。大约25％的恶性肿瘤患者因出血或VTE复发需要再入院。

病理生理学

癌细胞通过直接和间接机制对其微环境发挥促血栓形成作用，并且在临床上表现为血栓形成。恶性表型的促血栓形成状态是与Virchow三联征有关的因素之间的相互作用的结果：由卧床休息引起的止血和由肿瘤块引起的血管压迫；血管损伤是由癌细胞，血管内结构和全身治疗引起的；高凝状态是由临床危险因素、肿瘤细胞和宿主反应之间的相互关系引起的。

癌症直接通过肿瘤细胞释放促凝血剂（例如：组织因子、癌症促凝血剂、以及肿瘤粘蛋白）和间接通过细胞因子释放与凝血酶和纤维蛋白形成相关的因子X-。激活半胱氨酸蛋白酶、粘蛋白糖蛋白和循环组织因子微粒，导致血小板、白细胞和内皮细胞的活化（图1）。此外，越来越多的证据支持这样的观点，即负责恶性转化的相同遗传机制（包括癌基因的激活，如RAS和PTEN，以及肿瘤抑制基因的失活，如p53和PTEN）驱动控制止血基因的表达。

图1与癌症相关的促凝血状态的机制

癌症介导的高凝状态是由癌细胞直接激活促凝血途径（由异常肿瘤细胞TF表达，肿瘤细胞衍生，表达TF的微粒，癌促凝血剂和其他细胞表面蛋白酶释放）或间接激活引起的。癌症对多种细胞有影响，比如白细胞、内皮细胞和血小板。在各种恶性肿瘤中，中性粒细胞以NETs的形式处于“激发态”以释放其内容物，导致促凝血途径的直接激活，血小板活化和天然存在的抗凝血途径的抑制，包括组织因子途径抑制剂。由于这些各种直接和间接因素，癌症患者具有较高的静脉血栓栓塞风险。

缩写：FXa，Xa因子；NET，中性粒细胞胞外诱捕网；TF，组织因子

癌症和血栓形成之间存在双向关系。肿瘤负荷增加导致VTE风险增加，而VTE反过来又是肿瘤侵袭性和预后不良的标志。

风险因素

癌症相关静脉血栓栓塞的风险在化疗的患者以及外科和住院的患者中最高。恶性肿瘤患者VTE的临床危险因素可分为患者相关因素、癌症相关因素和治疗相关风险因素(表1)。恶性肿瘤患者VTE的临床危险因素可分为患者相关、癌症相关和治疗相关的危险因素（表1）。与患者相关的风险因素包括高龄、肥胖、黑人种族以及合并症，如感染、贫血、肾和肺部疾病。相反，亚裔美国人似乎能在一定程度上抵御静脉血栓栓塞。

表1癌症患者静脉血栓栓塞的危险因素

另外，VTE风险受癌症的原发部位和组织学亚型影响较大。原发性脑肿瘤（47％）和胰腺癌（19.2％）、胃癌（15.8％）和肺癌（13.9％）患者的VTE发生率最高。那些患有血液系统恶性肿瘤，特别是淋巴瘤的人，风险也会增加。癌症的自然史也起着重要作用，研究表明患者在初次诊断后3个月内患VTE的风险最高。

化疗会使VTE的风险增加2到6倍。使用中心导管也会增加VTE的风险。此外，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗，一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体）会增加了动脉和静脉事件的风险。当与地塞米松联合使用时，沙利度胺和来那度胺也会增加VTE的风险。酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼也会增加了动脉血栓栓塞事件的风险。支持疗法（包括使用促红细胞生成素、红细胞和血小板输注）会进一步加剧了VTE的风险。

某些生物标志物，如P-选择素、D-二聚体和组织因子，正在被用于确定患者是否比正常人具有更高风险的识别工具。截止到目前，研究结果显示这些生物标志物的评估效果并不一致。化疗前白细胞和血小板计数升高的程度与VTE的发病风险有关。一项研究发现，化疗前血小板计数≥,/mm3的患者有4％会发生VTE，而化疗前计数,/mm3的患者仅为1.25％。

风险评估

目前的共识指南不鼓励使用个体风险因素来指导临床决策。相反，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，以及国家综合癌症网络和欧洲肿瘤内科学会指南指出应使用经过验证的风险评估工具来识别患者的VTE风险（表2）0.2）。该风险评分（Khorana评分）最初来自2,名患者的发展队列，随后在1,名患者的独立队列中得以内部验证。此后，维也纳癌症和血栓形成研究联盟以及许多回顾性和前瞻性队列研究对该评分进行了前瞻性外部验证。风险评估可用于教导、筛查和预防。

表2Khorana评分

缩写：BMI，体重指数;ESA，促红细胞生成刺激因子。

教育指导

癌症患者不知道他们有癌症相关血栓形成的风险，更新后的ASCO指南特别要求对这种并发症应进行更多的普及教导。加拿大一家将风险评分用于电子病历的机构对教导后的风险进行评估，得到积极的结论。被确定为中等或高风险的患者会收到一条包含VTE的诊断和症状信息。并且，11％的中高风险患者在随访期间发生了VTE，进一步验证了风险评分。

筛选

风险评分的第二个用途是识别隐匿性VTE患者。在一项单机构前瞻性研究中，对35名高危患者（Khorana评分≥3）进行了VTE筛查，每月进行超声和CT检查，持续16周后再分期。超过9％的患者在基线时有隐匿性DVT，这表明Khorana评分可能有助于确定适当的患者筛查VTE。这一比率在最近在美国血液学会会议上报道的同一人群的多机构随机预防试验中得到证实。目前的指南尚未包含这些新数据，但这似乎是后续风险评估工具的重要用途。

预防

在两项大型随机对照试验（RCT）的亚组分析中证实了Khorana评分在鉴定适合血栓预防患者中的作用。入选PROTECHT试验的高风险（Khorana评分≥3）患者的VTE发生率为安慰剂组的11.1％和nadroparin组的4.5％（治疗需要的数量[NNT]，低于15vs77-中等风险患者）。同样，在SAVE-ONCO的按协议亚组分析中，高风险患者的NNT为23，而低风险患者为93。低风险和高风险患者的出血风险无显着差异。根据这些发现，高风险患者可考虑进行血栓预防。正在进行的试验正在探讨预防直接口服抗凝剂对Khorana评分≥2的患者的预防作用，这是一个较低的临界值。其中包括使用利伐沙班的CASSINI和使用阿哌沙班治疗癌症患者静脉血栓栓塞症的阿哌西班（AVERT）。结果预计在年。

现行指南

住院癌症患者的血栓预防

尽管在患有恶性肿瘤的住院患者中引入了共识指南以促进血栓预防，但在该患者群体中仍未得到充分利用。事实上，美国DVT登记处的一项研究发现，患有恶性肿瘤的住院患者实际接受VTE预防的可能性低于非癌症患者（28％对35％）。然而，从业者经常受到药物血栓预防的相对禁忌症的限制，包括血小板减少症、活动性出血和高出血风险。最近一项评估住院癌症患者血栓预防的研究显示，31.9％的患者有抗凝治疗的相对禁忌症。在这些患者中，最常见的禁忌症是血小板减少症（65.2％），其次是活动性出血（17.4％）。

目前很少有专门针对癌症住院患者血栓预防的研究，而这方面的大多数数据都是从随机试验中推断出来的，随机试验只包括少数癌症患者。最近对三项安慰剂对照随机试验的亚组分析，比较了住院癌症患者VTE事件发生率，结果显示血栓预防没有显著的益处，可能是由于样本量较小。此外，这些试验均未报告症状性VTE或大出血的发生率。然而，鉴于已知该人群中VTE的高发病率，目前的共识指南建议如下：

在没有禁忌症的情况下，患有活动性恶性肿瘤和急性内科疾病或行动不便的住院患者应接受药物血栓预防。

在没有其他风险因素的情况下，住院的癌症患者可考虑进行VTE预防。

目前没有足够的证据证明接受小手术或短期输注化疗或接受干细胞或骨髓移植的患者接受VTE预防。

门诊癌症患者的血栓预防

“门诊”是指患者未住院接受手术或接受临终关怀，而只是作为门诊患者在社区接受抗癌治疗的时期。20世纪90年代早期的一项较早的研究表明，与安慰剂组相比，乳腺癌转移的女性患者在化疗时给予低剂量华法林会使VTE的发生风险降低85％，且出血风险没有显着增加。最近，多项研究针对门诊预防癌症人群。试验招募了大量的患有多种恶性肿瘤的人群；相比之下，其他研究者对特定的高危恶性肿瘤采取了更集中的方法，如胰腺癌或骨髓瘤。PROTECHT(预防血栓栓塞事件化疗)试验随机分配转移性或局部晚期肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、卵巢癌或头颈部癌患者每日服用nadroparin(3,U)或安慰剂，结果显示动脉和静脉血栓形成的复合终点显著降低。安慰剂组的VTE发生率为11.1%，而纳德罗帕林组为4.5%(NNT组为15，低危组为77，中危组为77)。

同样，SAVE-ONCO试验随机分配患有转移性或局部晚期实体瘤的患者，开始接受化疗，以接受超低分子量肝素半乳糖素或安慰剂。尽管对照组的VTE发生率相对较低（3.4％），但该研究显示接受semuloparin的患者VTE发生率显着降低（1.2％），大出血发生率没有明显增加。SAVE-ONCO试验的亚组分析显示，高风险患者的NNT为25，而低风险患者为，两组间出血率无显着差异。这些研究强调了在门诊癌症患者开始血栓预防之前进行风险分层是必要的。

尽管广泛人群中的事件发生率很低，但针对个体肿瘤的研究已经证明对抗凝治疗有深远的益处。例如，FRAGEM（化疗抗凝[Gemcitabine-Dalteparin]与单独化疗[Gemcitabine]用于局部晚期和转移性胰腺癌的II期随机研究）侧重于胰腺癌患者，并证实VTE发生率在血栓预防组中为3.4％，安慰剂组为23％（p=.;NNT，6）。PROSPECT-CONKO试验还针对胰腺癌患者，发现3个月VTE率从9.87％降至1.25％，12个月时降低15.13％至5％。在用来那度胺治疗新诊断的多发性骨髓瘤的患者中，阿司匹林和低分子量肝素（LMWH）在降低VTE发生率方面表现出相似的益处。多发性骨髓瘤是唯一推荐阿司匹林血栓预防的恶性肿瘤。

美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）建议包括以下内容：

非卧床的癌症患者不推荐进行常规药物血栓预防。然而，LMWH可用于化疗的实体瘤高风险患者。

与地塞米松联合使用时，沙利度胺和来那度胺与VTE风险增加有关。因此，接受任何一种方案的多发性骨髓瘤患者应在低风险患者中接受阿司匹林或LMWH的血栓预防，并在高风险患者中接受LMWH。

外科癌症患者的血栓预防

与非癌症患者相比，恶性肿瘤患者在围手术期的VTE风险高出2至3倍。围手术期恶性肿瘤患者血栓预防的理想持续时间一直是争论的焦点。最近的一项研究随机分配了患有结肠直肠癌的患者，这些患者在术前接受了那屈肝素或依诺肝素的手术治疗。尽管那屈肝素组的大出血率降低，但有、无症状的VTE发生率无显着差异。

在外科癌症患者中也评估了各种机械性血栓预防方法，但一般来说，它们的效果不如药物预防。目前围手术期血栓预防的建议包括：

所有需要进行手术的恶性肿瘤患者均应在术前就考虑使用普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）进行药物血栓预防，有禁忌症的除外。

建议所有患者的药物血栓预防持续7-10天；癌症患者接受腹部或盆腔手术治疗且伴血栓高风险的，如行动不便、肥胖、有VTE病史，或其他危险因素，“VTE预防应持续长达4周。

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