围手术期凝血和凝血病

LindaL.Liu,M.D

数十年前，凝血级联反应只被分为内源性和外源性两条途径。图1所示即为凝血系统瀑布/级联反应模型的简化示意图。随着对凝血系统的深入研究和理解，人们意识到凝血系统极为复杂——多种酶被发现在凝血系统中属于辅因子或是其活性形式的前体。经典的内、外源性凝血途径，其功能发挥并非相互孤立。二者相互影响，调控任一途径便可能对另一途径产生作用。新近观点认为，凝血系统是一系列反应步骤的集合，包括凝血反应的启动、放大和传播过程。显而易见，这与传统的内外源性凝血级联反应存在显著区别。不过，传统的凝血级联反应过程，仍有助于我们理解凝血功能异常的相关概念。本章节将讨论围手术期凝血功能异常的原因，并对调控凝血系统的药物等予以综述。

大多数先天性凝血功能异常患者，在早期即可表现出相应症状。此类患者拟行手术时，其凝血功能异常的原因是明确的。血友病、血管性血友病患者及血小板功能异常的患者，通常在术前、术中及术后需纠正凝血功能异常。存在凝血功能异常但尚未确诊的患者，确定出血性体质的最佳方法是详细询问患者病史。此外，详细采集患者的药物服用史、中草药使用史也十分重要。

下列问题有助于辨别患者术前出血史：

1）家庭其他成员是否有出血病史？

2）组织活检、刷牙或手术等操作后，是否有出血史？

3）是否有反复鼻衄的病史？

4）是否有反复胃肠道出血的病史？

5）是否经常出现淤青？

6）对女性患者，经期出血量是否偏大（卫生巾10片/d×4d）

术前凝血功能异常，可根据相关实验室检查指标予以分类，如血小板、纤维蛋白原、PT或aPTT数值。PT异常通常与II、V、VII、X因子或纤维蛋白原缺乏或被抑制有关，大多与肝脏疾病、维生素K缺乏或华法林服用相关。aPTT异常则与VIII、IX、X、XI、XII因子或纤维蛋白原异常或被抑制有关，常见疾病如血友病A（VIII因子缺乏）、血友病B(IX因子缺乏)、狼疮、抗凝药物或肝素使用相关。

术前PT或aPTT异常，或存在出血病史的患者，其临床鉴别诊断和处理流程参见图2。存在出血病史但PT或aPTT功能正常的患者，应请血液科会诊以进一步鉴别诊断，如是否存在血小板数量低下或功能异常、血浆血管性血友病因子(vWF)轻度缺乏、血管性疾病及罕见的XIII因子缺乏。

围手术期出血的主要原因仅有两类。最常见的一类是手术出血，本部分将不予展开讨论。第二类是非手术出血，或称为止血功能衰竭。其原因包括血液大量输注（引起血小板减少症、纤维蛋白原水平低下和凝血病）、纤维蛋白溶解（由前列腺切除、原位肝脏移植等手术操作或暴露于外源性移植物所致）、弥散性血管内凝血（由脓毒症、心肺转流术或输血反应所致）、未预料的术前凝血功能异常或上述各类病因合并出现所致。

当患者需要大量输注血液时，通常包括红细胞、血小板、凝血因子和纤维蛋白原输注。患者需密切保暖，频繁送检血液，以指导血液输注和电解质替代治疗。送检血液时，常规检测项目应包括血细胞比容（Hct）、血小板数量、PT、aPTT及纤维蛋白原水平。有条件者可使用血栓弹力图以指导输血。

2.1抗纤溶

若纤维蛋白原水平低下，或考虑原发性纤溶所致的凝血功能异常时，可给予抗纤溶药物如氨甲环酸和6-氨基己酸。氨甲环酸已被证实可降低创伤患者出血量。年，CRASH-2研究发现氨甲环酸应用与创伤患者全因死亡率显著下降相关（14.5%vs16，p=0.），因出血所致死亡率亦显著下降（4.9%vs5.8%，p=0.），氨甲环酸不增加致死或非致死性血管阻塞性并发症发生率。创伤后早期应用（＜1h）氨甲环酸可显著降低因出血所致的死亡风险（5.3%vs7.7%）。目前，旨在探索创伤性颅脑损伤患者应用氨甲环酸的CRASH-3研究正在进行中。

2.2重组VIIa因子

重组VIIa因子作用于内源性和外源性凝血途径，增加凝血酶（II因子）产生量，从而增强凝血反应。在组织因子依赖的外源性凝血途径中，重组VIIa因子在血管损伤部位与组织因子结合，引起X因子活化。在内源性凝血途径中，重组VIIa因子可与活化血小板表面结合，从而激活X因子。两种途径均可引起凝血酶和纤维蛋白产生的“爆发式”增加，从而导致血栓形成（图3）。

无论患者是否存在凝血功能异常，重组VIIa因子均能增强出血患者凝血反应。这使其临床应用愈发广发，导致其超说明书（offlabel）使用普遍，如颅内出血、心脏手术、创伤、创伤性颅脑损伤、肝脏移植等。将所有相关研究予以分析后发现，VIIa因子可轻度降低需PRBC输注的患者数量，但并不影响患者整体生存率。

随着VIIa因子应用的增多，由此导致的血栓形成的报道也在增多。O’Connell等检索美国FDA不良事件数据库（由用户自愿上报），发现有例非血友病患者出现血栓形成，考虑其与VIIa因子使用相关。不过，因VIIa因子使用导致的血栓形成并发症的发生率依然未知，原因是无法准确获知使用VIIa因子的患者总例数。存在促凝性疾病的患者（如肿瘤、感染、既往血栓病史或使用促凝药物），常被此类研究所排除，故血栓形成事件的真实风险可能比预期要高，尤其是将其应用于大部分手术患者或危重病患者时。

年，HauserCJ等在NEJM发表研究声明，发现VIIa因子降低颅内出血患者的颅内血肿体积，但血栓发生率增至7%。年，MayerSA等在NEJM发表临床3期试验的结果，发现VIIa因子可降低颅内血肿体积增加的速度，但并不显著改善患者生存率。两项研究中，使用VIIa因子后静脉相关并发症发生风险相当；后一项研究则发现，使用VIIa因子后动脉相关并发症（心肌梗死和脑血管事件）发生风险增加，尤其当VIIa因子用量＞80ug/kg时。

综上，现有研究并不支持VIIa因子的预防性使用。不过，上述研究也并未明确VIIa因子使用的显著害处。考虑到尚无RCT表明VIIa因子可显著降低患者ICU入住天数、住院天数和病死率，临床使用VIIa因子时应考虑患者经济负担和患者潜在获益的关系。个体化用药时，临床医师也应充分权衡止血和血管栓塞性事件的风险和获益。

2.3术中凝血功能监测：血栓弹力图（TEG）

TEG通过全血监测血凝块形成的弹性特点与特性。该检查可实时提供血凝块启动、强度以及纤溶水平等信息。旋转式血栓弹力图（ROTEM）可提供类似信息，使用不同的操作方法和命名来描述同一参数。

整合TEG和ROTEM信息的方程/分析或图表，目前在心脏手术、肝脏移植和创伤所致出血的诊断和治疗中应用甚广。与根据传统凝血指标指导输血相比，此类流程图目标导向的特点非常直观，可降低全血细胞或非血细胞性血制品的输注。值得注意的是，尽管全血输注比例显著降低，但非血细胞性血制品的输注变化较大，表现为新鲜冰冻血浆输注减少，凝血酶原复合物、纤维蛋白原和血小板使用更为常见，但并未发现患者病死率和并发症发生率显著下降。因此，TEG和ROTEM的临床应用值得进一步临床研究。

除非存在持续性出血，患者术后凝血因子、血小板和红细胞的相对匮乏常自行缓解。此时，促凝和抗凝药物的不平衡，常是导致术后促凝并发症的重要因素。术后患者应启动标准的血栓预防性护理流程。肝素常是临床医师最常想到的抗凝药物，但其存在部分缺点。例如，肝素的个体反应性差异较大，它是凝血酶的间接抑制剂，仅对非结合的凝血酶有效，对凝血因子结合的凝血酶效果甚微。肝素需要抗凝血酶作为辅因子，从而诱导血小板活化。肝素的最重要副反应是，其可因血小板第4因子（PF4）形成复合体，形成肝素/PF4抗体，导致肝素诱导性血小板减少症合并血栓形成。不同抗凝药物的作用部位参见图4。

近年来，多种新型口服抗凝药（表1）问世。上述药物的药代动力学和药效动力学特点可预测，与食物和其他药物相互作用较少，使其可每日固定给药而无需监测。NOAC的缺点是，目前尚无特异性的拮抗药，以快速逆转其抗凝效应。此外，服用NOAC的患者需中枢或外周神经阻滞时，如何调整NOAC尚无可参考的临床证据。

NOAC的半衰期较华法林短，效果不劣于华法林。一项纳入II和III期临床试验meta分析表明，与维生素K拮抗剂相比，NOAC可显著降低心房纤颤患者主要出血事件风险（RR0.86,95%CI0.72-1.12），并显著降低颅内出血风险（RR0.46，95%CI0.39-0.56）。

表1口服NOAC药物

凝血酶直接抑制剂

●达比加群

Xa因子直接抑制剂

●利伐沙班

●阿哌沙班

●依度沙班

4.1达比加群（dabigatran）

年，美国FDA批准血凝酶直接口服抑制剂达比加群用于非瓣膜型心房纤颤患者的缺血性脑卒中的预防。年，美国FDA又批准其可用于深静脉血栓和肺栓塞的治疗和风险预防。

4.2利伐沙班（rivaroxaban）和阿哌沙班（apixaban）

新型抗凝药物Xa因子直接抑制剂是一类直接作用于Xa因子活性部位的药物。此类药物已被批准用于深静脉血栓/肺栓塞的预防、合并心房纤颤的卒中预防，以及深静脉血栓的治疗。和达比加群一样，此类药物的药物相互作用较少，具有可预测的药代动力学特点。对大部分患者而言，无需进行凝血功能监测。年，GrangerCB发表于NEJM的研究表明，与华法林相比，阿哌沙班可显著降低心房纤颤患者卒中发生风险，大出血事件亦显著减少。

4.3区域麻醉与口服抗凝药物

目前，口服抗凝药物应用是否影响区域麻醉的临床研究乏见。因此，掌握此类药物的临床应用经验和熟练的临床操作技术十分重要。目前，相关推荐建议大多依据此类药物的药代动力学和药效动力学而制定。

4.4实验室监测

NOAC血液浓度的实验室监测落后于药物开发进程。因此，目前尚无专门针对NOAC药物的实验室血药浓度监测。不过，下述情况时仍需密切的实验室监测，如患者BMI过高或过低、肾功能不全（尤其是服用达比加群时）、服用可影响P-糖蛋白和细胞色素酶P3A4代谢的药物、过量用药、威胁生命的出血、亟需急诊手术或未纳入NOAC临床研究的患者。对达比加群而言，最佳的实验室监测是稀释凝血酶时间或蝰蛇静脉酶凝结时间；对Xa因子直接抑制剂而言，最佳的实验室监测是选择相应的抗Xa因子试剂盒检测其浓度。无上述监测时，若aPTT正常可排除达比加群引起的出血，若PT正常可排除利伐沙班所致出血。

4.5药物逆转

NOA药物的主要缺点是，当发生严重出血时并无相应的逆转或拮抗药物使用。年，EerenbergES等通过对12例健康志愿者进行交叉试验研究。志愿者在服用利伐沙班或达比加群后，接受了一剂凝血酶原复合物（PCC）。随后的实验室监测表明，PCC可逆转前者而非后者所致的抗凝效应。当然，选择性的实验室检测指标是否可作为临床真实出血风险的良好替代指标，有待进一步研究。

鉴于相关研究数据的缺乏，当发生严重出血时，目前推荐予以充分的液体复苏、出血部位按压、输血、暂停NOAC使用，考虑采用活性炭口服以结合刚服用的NOAC，甚至考虑血液透析清除达比加群。目前尚无充分证据推荐使用新鲜冰冻血浆、PCC或重组VIIa因子。

当然，部分有潜力的NOAC逆转或拮抗药物正在临床研究中。Idarucizumab（达比加群特异性拮抗剂、一种人源性抗体片段）目前正处于III期临床研究。Idarucizumab与达比加群结合力比凝血酶强倍。另一研究的结果也令人欣喜。年美国心脏学会年会报道了一项重组Xa因子抑制剂andexaetalfa的III期临床试验结果。此外，Aripazine(PER,ciraparantag)是一个小分子合成的水溶性D-精氨酸化合物，可与非片段的肝素、低分子量肝素、璜达肝癸钠、达比加群及Xa抑制剂结合，其结合方式通过氢键结合及电荷相互作用。在血栓弹力图试剂（离体）及大鼠断尾出血模型中，Aripazine可逆转达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、磺达肝癸钠及肝素的效应。

新近观点认为，凝血系统是一个极为复杂的体系，涉及多种辅因子和酶的参与，可分为凝血启动、放大和传播期。既往将凝血系统简化为内源性和外源性凝血途径，依然有助于理解凝血功能检查的相关指标。仔细分析PT及aPTT有助于鉴别凝血功能异常的病因。此外，本章节还介绍了促进血栓形成或增加抗凝反应的新型药物，待上市的此类新药众多。麻醉医师应主动学习此类药物的作用机理和药理效应，以助于制定更为合理围手术期麻醉和管理方案。

（薄禄龙杨涛译，邓小明校）

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