原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种由体液免疫和细胞免疫异常共同介导的，以血小板破坏增加、骨髓中巨核细胞成熟障碍和血小板生成异常为特点的一种自身免疫性疾病，约占出血性疾病的30%，是临床最常见的出血性疾病之一[1]。流行病学数据表明，儿童年发病率约为4～5/10万，高于成人患者[2]。除了在中年（30-60岁），这种疾病在妇女中更为普遍，成年人的发病率在性别上大致相等[3]。

目前，ITP的病理生理机制比较复杂，尚未完全阐明。

其中，抗血小板自身抗体的产生被认为是ITP发生的关键事件：

1.抗血小板自身抗体可激活Fcγ受体，导致肝脾巨噬细胞破坏血小板；

2.自身抗体也可能通过其他机制破坏血小板，并抑制巨核细胞产生血小板；

3.被吞噬的血小板抗原由主要组织相容性复合物II(MHCII)递呈至T细胞受体，刺激自身反应性T细胞。

ITP的病理性T细胞改变包括：

1.1型和17型Th细胞表达增多；

2.调节性T细胞活性降低；

3.细胞毒性T细胞增加（有研究表明，细胞毒性T细胞可直接破坏或抑制血小板产生）。

图1抗血小板自身抗体的产生是ITP发生的关键事件

图2ITP的治疗选择与作用机理

ITP患者的治疗药物包括抑制免疫系统不同成分或刺激血小板生成的药物[5]。

1.一线治疗包括皮质类固醇，其作用是抑制调节性T细胞和B细胞功能，调节FcR功能；

2.IVIg和抗D：损害抗原呈递并竞争性地抑制巨噬细胞对自身抗体包被血小板的识别；

3.对于复发和难治性患者，治疗包括：通过脾切除术去除血小板破坏的主要部位，应用利妥昔单抗（一种抗CD-20抗体，直接靶向和消耗产生抗体的B细胞）和TPO-Ras，刺激巨核细胞生产新的血小板；

4.福坦替尼是一种新的研究药物，通过抑制Syk信号通路损害巨噬细胞的血小板吞噬功能。

高剂量IVIg在ITP的作用机制

图3高剂量IVIg治疗儿童ITP患者时对CD4+调节性T细胞(Tregs)和固有淋巴细胞(ILCs)以及血小板计数的影响

一项前瞻性队列研究为30例新诊断为ITP的儿童接受高剂量IVIg(1g/kg/d)治疗后2天、4周和1年(仅血小板计数)时采集血样进行Treg、ILCs等指标检测。高剂量IVIg治疗2天即可观察到CD4+CD25+Foxp3+Tregs细胞水平的显著增加，与此同时，ILCs水平也显著减少。最右边图可以看到，随着Tregs细胞的诱导和ILCs增殖的抑制，患者血小板计数有了显著升高。上述结果证明，高剂量IVIg治疗ITP与诱导抑制性CD4+CD25+Foxp3+Tregs密切相关，间接降低炎症性ILC细胞水平和功能，从而达到增加血小板计数水平的治疗目的[6]。此外，在ITP患者中IVIg还可通过调节细胞因子水平，发挥治疗作用。

一项研究[7]纳入了26例原发性ITP初诊患儿，其中24例儿童接受IVIg0.8g/kg治疗。3个月后血小板持续减少且持续时间不到1年的患者被定义为“随访”ITP患者，初始诊断后血小板计数减少持续1年的患者被定义为慢性ITP患者。在为期9年的研究期间，26例急性ITP患者中有5例发展成为慢性ITP患者，此外，22例先前确诊的慢性ITP患者组。15例无自身免疫性疾病、凝血疾病、输血或持续用药病史的健康儿童作为对照。探讨了小儿ITP患者急性期、慢性期、随访期血浆细胞因子、趋化因子和生长因子的变化及其临床意义，以及IVIg治疗的效果。

图4ITP细胞因子水平临床意义及IVIg治疗对其影响

（注：GRO=生长相关基因蛋白α；sCD40L=可溶性CD40配体；EGF=表皮生长因子；TPO=血小板生成素；FLT-3L=FMS相关酪氨酸激酶3配体；IP-10=干扰素诱导蛋白10；MDC=巨噬细胞来源趋化因子；MIP=巨噬细胞炎症因子）

由图4可见与健康对照组相比，在IVIg治疗前的急性ITP中，血浆促炎性细胞因子水平显著升高（TNF-α、IL-15）；IVIg治疗后，血浆抗炎性细胞因子水平显著升高（IL-1受体拮抗剂（Ra）、IL-10和IP-10），从而抵消了促炎细胞因子TNF-α和IL-15水平的升高；除IL1Ra外，上述细胞因子在慢性ITP患者中均降至正常水平。与之相反，与健康对照组相比，GRO和sCD40L被认为是血小板衍生分子，在急性ITP患者中显著降低，慢性ITP患者中显著升高；在随访和慢性患者中，GRO水平与血小板计数呈正相关IVIg治疗和随访后急性ITP患者单核细胞计数仅与IP-10水平呈显著正相关。

上述结果表明，IVIg的治疗作用在一定程度上表现为恢复各细胞因子、趋化因子和生长因子水平的体内平衡[7]。

ITP的诊断

对于ITP的诊断，成人和儿童略有不同。

成人ITP的诊断标准是：

1、血小板计数小于×/L(随访2-6个月，或连续两次血小板计数减少)；

2、评估外周血涂片，排除假血小板减少症和与遗传性血小板病相关的形态学改变；

3、对于特发性ITP，骨髓评估的诊断作用尚无定论。

儿童ITP的诊断标准是：

1、至少2次血常规检查显示血小板计数减少，血细胞形态无异常；

2、患儿脾脏一般不增大；

3、骨髓检查显示：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍；

4、须排除其他继发性血小板减少症：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病等。

ITP的治疗

ITP的三个主要治疗目标为：迅速而短暂地提高血小板计数水平；维持稳定的稳态血小板计数；达到缓解[9]。

在治疗方面，激素和IVIg均是ITP药物治疗的一线选择。

对于糖皮质激素，指南推荐如下：

标准剂量泼尼松：1-2mg/kg/d，1-2周，逐渐减量；高剂量地塞米松：40mg/d，4天(不减量)；疗程≤6周[9]。

儿童ITP的泼尼松用法用量为：起始1.5-2.0mg/kg/d(最大剂量不超过60mg/d)，晨起顿服，血小板计数≥×/L后稳定1-2周，逐渐减量直至停药，一般疗程4-6周;大剂量地塞米松冲击治疗：0.6mg/kg/d，最大剂量40mg×4d，静脉滴注或口服。效果不满意时可以在上次应用后24天(即28天为1疗程)再次应用，反复2-5次，血小板计数稳定后即可停用[2]。

对于IVIg，指南推荐如下：

1g/kg单次给药，第2天重复给药；适用于治疗出血或需要快速起效的患者[9]。

儿童ITP的用法用量为：常用剂量mg/kg/d×3-5天，或0.8-1.0g/kg/d，1天或连用2天，必要时可以重复[2]。

ITP治疗的时机

ITP多为自限性，治疗措施更多取决于出血的症状，而非血小板数目。当PLT≥20×/L，无活动性出血表现，可先观察随访，不予治疗；若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗；在下列临床过程中，血小板数的参考值分别为：口腔科检查≥20×/L；拔牙或补牙≥30×/L；小手术≥50×/L；大手术≥80×/L[2]。

ITP疗效的评估

ITP的疗效评价标准[2]如下：

完全反应(CR)：治疗后血小板数≥×/L且无出血；

反应(R)：治疗后血小板数≥30-×/L且至少较基础血小板计数增加两倍，且无出血；

持续反应：达到R/CR并持续≥4周；

无效：治疗后血小板数30×/L，或血小板数增加不足基础值的两倍，或出血。

图5a与观察组相比，IVIg早期治疗完全缓解率更高

图5b与观察组相比，IVIg早期治疗血小板水平恢复更快

一项多中心随机研究：纳入3个月至16岁的新诊断为ITP(血小板计数≤20×/L)，且伴有轻度至中度出血的患儿，随机分为单剂IVIg0.8g/kg治疗组(n=)或密切观察组(n=，不给予IVIg治疗)，探讨IVIg治疗是否能预防ITP患儿的慢性病程。主要研究终点为慢性ITP(定义为研究开始6个月后血小板计数低于×/L)发生率。

图5a显示：与观察组相比，IVIg早期治疗完全缓解率更高。治疗1周、1个月、3个月，IVIg组患者的完全缓解率均显著高于观察组。

图5b显示：与观察组相比，IVIg早期治疗可使血小板计数显著升高。自治疗1周开始，至1年，IVIg治疗组的血小板计数在各个时间点均显著高于观察组[10]。

此外，研究还发现，与观察组相比，IVIg早期治疗不增加慢性ITP发生率[10]。如图6所示：治疗6个月，IVIg组的慢性ITP发生率低于观察组(18.6%vs28.9%，相对风险比为0.64)；治疗12个月，IVIg组的慢性ITP发生率亦低于观察组(10.0%vs12.0%，相对风险比为0.83)。

图6与观察组相比，IIVIg早期治疗不增加慢性ITP发生率

同样，这项研究结果还显示：与观察组相比，IVIg早期治疗可减少严重出血事件[10]，如图7所示。

图7与观察组相比，IVIg早期治疗不增加慢性ITP发生率

通过上述研究结果我们可以看出，IVIg治疗ITP是有效且安全的。

高剂量IVIg可显著提高儿童ITP患者的治疗有效率并改善患者生活质量

图8a不同剂量IVIg治疗ITP的临床有效率

图8b不同剂量IVIg治疗对ITP患儿生活质量的影响

另一项研究了例3-12岁ITP患儿根据免疫球蛋白用药剂量不同分成低(0.2g/kg/d，连续应用5天，n=53)、中(0.4g/kg/d，连续应用5天，n=54)、高(2g/kg/d，1天，n=53)3个剂量组，分析不同剂量IVIg治疗ITP的临床有效率及对患儿生活质量的影响。研究发现：高剂量IVIg在显著提高儿童ITP患者治疗有效率的同时，还可以显著改善患者生活质量[11]如图8a和图8b所示。

下一期，编者将在文章《IVIg在原发免疫性血小板减少症的应用价值解析（下）》中继续介绍IVIg在ITP临床应用的优势。请各位专家通过扫描下方

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