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培训内容：P1-P24 培训时间：.4.10-.4.14 [1]我们知道，目前肿瘤的治疗手段已经越来越多。但是手术治疗、放疗和化疗依然是目前最有效的治疗手段。 放射治疗因其适应症宽、疗效较好在肿瘤的治疗中有着无可置疑的重要地位。据国内各大肿瘤防治中心统计，大约有70％的病人需要接受放疗。 [2]这一章的培训内容主要分为四个部分： 1、肿瘤放射治疗技术概述，2、放疗或放化疗联合引起的血小板减少症，3、放疗所致血小板减少发生机制，4、血小板减少症的临床管理与治疗进展，我们先讲第一部分。 [3]为治疗肿瘤而诞生的放疗技术演绎到今天，已走过进百年历史。历经普通放疗时代、适形放疗时代和现代放疗时代。长达50年的常规放疗时代，好比“小米加步枪”时代。常规放疗的“误杀无辜”和化疗的“玉石俱焚”一样，令很多患者心有余悸。直到现在，不少患者还抱着“宁愿等死，也不遭罪”的心理拒绝放疗和化疗。其实，近年来，现代放疗技术已取得了重大突破，是很多肿瘤治疗的首选。现在的放疗设备已能像精确制导的导弹一样，指哪打哪，在击毁癌肿时不会误伤正常组织。因此在手术不能治愈的肿瘤，放疗有可能做到，而手术能治愈的肿瘤，放疗可能做得更好，创伤更小，生活质量更高。 [4]一项数据统计分析，纳入SEER-Medicare数据库-的数据，共计例患者，中位随访时间40个月，从图中可以看出，IMRT可显著延长患者的生存期。 [5]技术的革新虽然能够降低放疗副反应，但仍然无法完全消除非放疗部位的损伤。IMRT时，虽然放疗定位于靶部位，但仍会有大量非靶部位（图中蓝色部分）接受照射，这些受到照射的部位可能潜在影响放疗结局，引起不良反应，这在临床上是一道棘手的难题。 [6]接下来我们讲第二部分内容：放疗或放化疗联合引起的血小板减少症。 [7]正常情况下，骨髓内细胞的增殖、成熟和释放与外周血液中粒细胞的衰老死亡、破坏和排出呈相对恒定状态。某些肿瘤在其治疗过程中破坏了这种平衡，即出现血小板减少。各种放射线对骨髓的抑制多见于肿瘤放射治疗中及放射治疗后。射线不仅可使骨髓抑制，而且可以直接杀伤粒细胞或引起染色体改变，其微循环的改变往往在相当时间内得不到恢复。放疗增敏作用的化疗药物如DNR、ADM等在增加放疗敏感性的同时，也增加了副作用。由于骨髓和淋巴组织增殖旺盛，分化程度低，对放射线高度敏感，所以骨髓损害程度取决于放射剂量的大小、照射范围和部位、照射时间等．放疗所致的骨髓抑制远较化疗为轻，主要影响粒细胞系，大面积可影响BPC。 [8]放疗的主要目的是控制局部病灶，化疗的主要目的是在于减少肿瘤细胞和消灭可能或已经发生的远处转移。临床上两者联合应用的情况越来越多见，目的在于既提高局部控制率又降低转移率（或者延迟转移和复发）。 放化疗联合应用一般有三种基本方式：放疗前化疗，放化疗同步进行以及放疗结束后化疗。放化疗联合应用主要基于二者的相加，协同和增敏等有益作用。 这项研究显示，临床治疗非霍奇金淋巴瘤，仅3年时间，放化疗联合的比例就上升了1%。 [9]许多化疗药物单药和联合化疗方案均可出现不同程度的血小板减少。这项研究显示，对于宫颈癌患者，放化疗联合后导致血小板减少发生率从9%增大到35%，对于非小细胞癌患者则从2%增高到29%，可见放化疗联合后血小板减少发生率大大增加。 [10]电离辐射不仅可以对造血干细胞、造血祖细胞引起抑制和破坏、也能引起骨髓血窦的损伤，使早期凝血系统激活出现高凝状态，后期凝血功能减弱，同时血小板质与量发生变化，机体广泛性出血。放射和化疗药物导致骨髓造血干细胞和巨核祖细胞耗竭、自我更新能力受损；对基质细胞的杀伤破坏造血微环境。血小板生成过程受阻，导致循环中血小板减少。 [11]接下来我们讲第三部分内容：放疗所致血小板减少症发生的机制到底是什么？ [12]电离辐射通过直接作用和间接作用使生物大分子形成自由基，导致生物大分子化学键不稳定，甚至断裂。辐射可抑制细胞DNA合成，损伤核酸结构，严重时细胞核肿胀，固缩或溶解而坏死，是细胞死亡和凋亡的通常表现。放射线治疗肿瘤主要靠射线的电离作用，使DNA结构等损伤，导致细胞超微结构损伤或破坏，进而引起细胞形态的改变以及组织反应。 [13]放射作用于靶部位，会激活靶部位细胞的转导通路：分泌NF-κB，刺激COX-2和iNOS的基因转录，使ROS和NO的形成增加。而这些因子的产生也会同时导致旁路途径的激活，从而损伤其他正常细胞。此外，GJIC也是激活旁路途径的方式之一，直接损伤临近放射区的细胞。 NF-κB通过参与基因的转录，对某些基因（CCNDI等）的调控表达，能够促进肿瘤细胞生长，激活肿瘤的转移！ COX：环氧化酶，有两种同工酶，COX-2是诱导性环氧化酶，受诱导产生，具有强烈的致炎、致痛作用，促肿瘤生长！ iNOS：诱导型一氧化氮合酶，顾名思义，是在细胞受刺激而被激活后才发挥功能，生成一氧化氮。 NO是一种半衰期较短的，多效能的分子，参与机体内的多种生理和病理反应。比较有意思的是，持续低浓度的NO具有促进肿瘤生长、转移作用，而高浓度的NO却有抗肿瘤及显著的影响肿瘤免疫治疗作用。 [14]放射在激活旁路途径时，受影响的细胞不断释放出上述相关细胞因子，越多的活性氧和活性氮产生，从而加重对其他细胞的作用，并最终影响到非放射区的远处细胞，对全身的产生影响。 细胞活素一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。 [15]Gy：读作戈瑞。我们来看看简单放射损伤分型。骨髓型1-8Gy(10Gy)以下，以造血系统为主。胃肠型8-45Gy，主要表现为胃肠道症状、呕吐、腹泻、体液丧失、电解质紊乱、休克。神经型/心血管型：心血管休克、心源性死亡、精神不安、皮肤苍白等。 电离辐射对血液系统的损失应该备受重视。原因：造血组织是辐射高度敏感组织。受照后，血液系统很快就有十分明显的形态、功能以及数量、特性的变化。 [补充一] 从图中可以看出，照射后血小板计数变化与照后天数的变化关系。 假愈期概念：照后1-2周内，骨髓造血细胞有丝分裂指数稍微回升，骨髓辐射损伤进入暂时回升阶段，残存的干细胞增殖分化成熟约需10天，故而暂时回升阶段常始于照后11天或更晚，回升只是一过性的、暂时的。 极期：骨髓辐射损伤后进入严重抑制阶段。 [16]造血干细胞对射线极为敏感。而小鼠的骨髓干细胞是迄今所知的最敏感的哺乳动物细胞。骨髓是对放射较为敏感的组织器官，放射后造血系统的损伤不仅包括早期的急性骨髓造血功能抑制，还包括晚期残存的造血功能障碍。造血干细胞(hematopoieticstemcells,HSCs)凋亡、自我更新能力减低及HSCs池缩小以及HSCs衰老被认为是放射后造血系统短期和长期损伤的主要原因。 [17]这张片子讲了放射对于造血干细胞损伤的第一个作用凋亡。具体作用通路如图所示。p53是一个重要的抗癌基因使癌细胞凋亡，从而防止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。这种功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则起修复作用，而不是使癌细胞自杀。造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。 [补充二] [18]这张片子讲了放射对于造血干细胞损伤的第二个作用-干细胞分化停滞。干细胞的一个明确定义是他们在保持分化成多种类型细胞的能力的同时，也能长期的通过细胞的分裂自我更新。早在年nature杂志的2篇报告即指出，在肿瘤抑制中起关键作用的p53基因也能关闭细胞的自我更新功能，并启动干细胞的分化功能。也就是说p53通过对细胞周期的调控来控制细胞的增殖生长。P53蛋白半衰期比较短20分钟-30分钟通常细胞中浓度较低，除此还会以未转录的状态存在，类似休眠的火山，但其收到信号激活时，会产生生物学功能。主要包括上游功能和下游功能，上游功能包括自身的被激活，大量表达等等，不再详说。下游过程主要有诱发细胞凋亡、使得细胞在细胞周期检验点停止，分化受阻。 [19]p16基因被认为是肿瘤抑制基因，它的缺失与许多肿瘤有关，但近年来的研究表明p16还与细胞衰老有着紧密联系，p16的过量表达会诱导细胞发生成熟前衰老，是一个名副其实的衰老基因，这也是p16抑制肿瘤发生的机制，p16诱导衰老的分子机理是因为p16充当细胞周期素依赖性激酶抑制子，使细胞周期停滞而发生衰老。 [20]对以上内容作一小结，放射通过多途径影响HSC，导致长期骨髓抑制。放射可引起造血干细胞的凋亡、分化异常、老化、造血微环境损伤，从而引发长期骨髓抑制。 [21]接下来我们讲一下最后一部分内容，放疗治疗过程中的血小板减少症的临床管理与治疗进展。 [22]我们知道血小板三大功能：血管收缩功能，血小板收缩功能，血液凝固，止血，封住血管破损部位。所以当体内血小板数值越低，出血的风险就越高，但其是否出血，与个人体质也有关系，如果检查发现血小板数值过低，一定要积极诊治。 这是年国外对例患者，个化疗周期的分析，这项结果告诉我们，血小板计数的降低，出血风险显著增加。 [23]放射导致血小板数量和功能的改变，导致出血，比如血小板黏着性减退，凝血因子不足，血管壁通透性增高，脆性增高。而在放疗患者中，出血会加重放射损伤。通过年发表的研究，我们看到，出血组动物接受放射后，死亡率显著高于为出血组。 [24]综合而言，血小板减少，加重出血的风险，出血又会导致放射损伤，临床上为了纠正这种损伤，同会延迟放射会减量，又会导致疗效不佳，影响患者的远期生存率。所以临床放射治疗中需要对血小板减少及时干预和处理，做好对症管理。下面我们看一下血小板减少常用的处理手段。 赞赏 长按北京看白癜风哪里医院好白殿风好治吗
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