实用理论和技术 血液透析中心静脉导管如何

低份子肝素作为封管液有价值吗

低份子肝素（LWMH）的抗凝作用一样依赖于ATⅢ，一样具有产生肝素引发血小板减少症（HIT）和出血风险。与普通肝素不同，LWMH不具有增强ATⅢ抑制凝血酶活性的作用，仅仅具有增强ATⅢ抑制活化凝血因子Xa的作用。因此，对从患者血液中回渗到导管的凝血酶，LWMH没有作用，作为封管液的抗凝效果低于普通肝素。并且，体外研究证实LWMH也明显刺激金黄色葡萄球菌生物膜的构成，并随着增加而增强。加上LWMH医疗本钱明显高于普通肝素，因此LWMH作为中心静脉导管封管液取得的效益不如普通肝素，不符合LWMH药理作用和效益/本钱的特点，而且普通肝素出现HIT和活动性出血时一样也不能使用LWMH。

封管液适合的枸橼酸浓度

枸橼酸螯合游离钙，阻碍凝血进程；高浓度枸橼酸具有抗菌作用。因此枸橼酸作为血液透析中心静脉导管封管液，不单单适用于合并活动性出血、严重出血偏向、肝素过敏或肝素引诱血小板减少症的患者。回顾性研究结果，将IU/ml肝素封管更改成46.7%枸橼酸封管后，导管相干感染、菌血症和住院率显著减少，而导管血栓形成无明显变化[18]。但前瞻性、随机对比研究结果显示，与5%肝素封管比较，46.7%枸橼酸封管组的导管相干菌血症和导管出口感染、住院率无明显差别，而需要尿激酶医治的患者增加、6个月导管累计生存率下降15%、34%患者需要减少剂量、15%患者因味觉和皮肤感觉异常而中断实验。并且，由于存在致死性心脏骤停的报告，年4月美国FDA发出危险正告[20]，TriCitrasol.(46.7%枸橼酸)生产公司召回了市场药品。

多中心、随机、双盲对比的CITRATE研究，与IU/ml肝素封管比较，30%枸橼酸封管显著延长导管使用时间，减少导管相干感染和菌血症和出血事件[21]。但是，体外研究发现浓度＞12%的枸橼酸能明显增进以白蛋白为主的蛋白质凝集；体内研究也证实46.7%和20%的枸橼酸封管后可见导管内蛋白质凝集，而10%和4%的枸橼酸封管后导管内没有蛋白质凝集[22]；43%枸橼酸封管具有引发肺栓塞的风险[23]。外科ICU使用动脉导管的患者，枸橼酸葡萄糖(Baxter)封管引发导管出口局部血液的低钙、代谢性酸中毒及轻度的血糖和PCO2升高。风险分析显示枸橼酸封管、特别是高浓度枸橼酸封管存在引发致命性心血管事件的风险[25]。因此，高浓度的枸橼酸虽然具有抑制细菌生长的特点，但也带来医疗风险。

前瞻性、随机对比CHARTS研究结果：与IU/ml肝素封管相比，4%枸橼酸封管封管的导管功能障碍、菌血症和导管出口感染发生率无明显差别，但出血事件发生率明显下降。

前瞻性队列研究中，IU/ml肝素封管更改成4%枸橼酸封管后，导管更换率、rtPA使用率和住院天数明显下降[27]。单中心回顾性研究结果，IU/ml肝素封管更改成4%枸橼酸封管后的住院率与导管血栓形成率无明显差别，但导管相干感染和因导管感染和/或血栓引发的导管更换和拔出明显减少[28]；IU/ml肝素封管改成4%枸橼酸封管后的导管更换率和菌血症发生率无明显变化，但rtPA使用率有下降趋势。因而可知，4%枸橼酸封管具有肝素封管一样的临床效果，并且安全性更好。因此，美国肾脏病诊断和医治学会推荐将4%枸橼酸和IU/ml肝素作为中心静脉导管封管液。

虽然单中心、小样本、随机对比研究结果，与IU/ml肝素封管比较,10%NaCl封管的导管使用时间和透析血流量无明显差别；但导管血栓发生率和需要尿激酶医治率明显增加[11]。并且，10%NaCl不具有抗凝作用，封管后是不是也可致使蛋白质凝集、增加血栓栓塞性疾病的风险？目前均不清楚；其有效性也还没有得到公认。《中国血液透析用血管通路专家共鸣(第1版)》中，建议“活动性出血、严重出血偏向、肝素过敏或肝素引诱的血栓性血小板减少症患者可以采取4%～46%的枸橼酸钠或10%生理盐水封管”。该建议限制了枸橼酸封管的适应症，也没有指出高浓度枸橼酸可能带来的风险；对10%NaCl封管的推荐临床证据不足，且缺少严谨性(10%生理盐水应该是0.09%NaCl)。

促纤溶药物封管的效果

目前临床上经常使用的促纤溶药物主要是rtPA和尿激酶。rtPA和尿激酶都可以激活纤溶酶原成为纤溶酶，发挥促纤溶作用。但rtPA具有纤维蛋白结合位点，可以增进纤溶酶溶解纤维蛋白；而尿激酶(双链尿激酶，国内运用的尿激酶)不具有纤维蛋白结合位点，不能增进纤溶酶溶解纤维蛋白，只能溶解纤维蛋白原减少血栓的继续构成。对已构成的纤维蛋白，尿激酶只是增进纤溶酶构成后消耗血液中的α纤溶酶抑制因子，间接增强tPA的作用。对构成的导管血栓，尿激酶作用底物纤溶酶原可来源于凝血块或/和患者血液循环中的纤溶酶原回渗到导管；并且中心静脉导管内没有内皮细胞，没有tPA产生，尿激酶缺少增强tPA作用的基础。因此医治导管血栓应采取尿激酶封管，而不宜采取尿激酶延续点滴，由于延续注入尿激酶，将使患者血循环中的纤溶酶原不能回渗透导管，而影响尿激酶促纤溶效果。因此，《中国血液透析用血管通路专家共鸣(第1版)》中，导管失功能建议处理流程不符合尿激酶的药理作用机理。关于尿激酶封管的适合浓度和封管方法，目前还没有统一认识。有研究显示，与2IU尿激酶比较，0IU尿激酶医治后导管功能恢复率显著增加，下次血液透析时再次需要尿激酶医治率减少；尿激酶封管期间每小时中断推注0.2ml生理盐水，有助于增加导管再通率，并减少尿激酶使用剂量.

rtPA封管有助于减少导管血栓形成和导管相干菌血症的产生，并且不产生严重的出血事件，已成为国外导管血栓的标准医治方案。荟萃分析显示：rtPA封管可以减少47%导管失功，减少32%导管相干菌血症发生率，减少42%导管血栓形成和减轻53%导管血栓重量。多中心、前瞻性、双盲、随机对比研究结果：与每周3次IU/ml肝素封管比较，每周中间1次1mgrtPA封管，其余2次IU/ml肝素封管，导管失功率减少14.8%，导管失功风险减少

91%；导管相干菌血症发生率减少8.5%，产生风险下降%；而出血事件等不良反应没有明显差别。虽然rtPA成本费用太高，但考虑到产生导管相干菌血症和导管失功，及其带来的住院费用，对可疑导管失功、血栓或导管相干菌血症的患者，间断性rtPA封管依然是很好的选择。因此《中国血液透析用血管通路专家共鸣(第1版)》应补充rtPA使用的具体建议。

肾内科及血液净化的医师可以参考建议：

1.因此LWMH作为中心静脉导管封管液取得的效益不如普通肝素，不符合LWMH药理作用和效益/本钱的特点，而且普通肝素出现HIT和活动性出血时一样也不能使用LWMH。

2.因而可知，4%枸橼酸封管具有肝素封管一样的临床效果，并且安全性更好。因此，美国肾脏病诊断和医治学会推荐将4%枸橼酸和IU/ml肝素作为中心静脉导管封管液[16]。

PA成本费用太高，但考虑到产生导管相干菌血症和导管失功，及其带来的住院费用，对可疑导管失功、血栓或导管相干菌血症的患者，间断性rtPA封管依然是很好的选择。因此《中国血液透析用血管通路专家共鸣(第1版)》应补充rtPA使用的具体建议。

4.有研究显示，与2IU尿激酶比较，0IU尿激酶医治后导管功能恢复率显著增加，下次血液透析时再次需要尿激酶医治率减少。尿激酶封管期间每小时中断推注0.2ml生理盐水，有助于增加导管再通率，并减少尿激酶使用剂量

5.对10%NaCl封管的推荐临床证据不足，且缺少严谨性(10%生理盐水应该是0.09%NaCl)。