4.mhcⅱ类抗原的异常表达 已知在正常情况下,mhcⅱ类抗原只表达于递呈抗原细胞和某些激活的免疫细胞表面,在其它组织中一般不表达mhcⅱ类抗原

此外,胸腺发育异常、自身抗体独特型网络调节功能的失常,都可能在自身免疫病的发生发展过程中参与作用

自身免疫病(autoimmune disease)是指以自身免疫反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病,它的确切病因目前还不很清楚机体免疫系统具有识别"自己"与"非己"抗原物质的能力,在正常情况下,免疫系统对自身组织抗原不产生免疫应答,或只产生极微弱的免疫应答反应,这种现象称为自身耐受自身耐受是由免疫系统通过多种机制主动调节来维持的,藉以保证自血小板减少性紫癜症身组织细胞成分不致遭受免疫反应的攻击而造成损伤在某些情况下,自身耐受性遭受破坏,免疫系统对自身组织成分产生了明显的免疫应答反应,即在体内产生了针对自身组织成分的抗体或致敏淋巴细胞,称为自身免疫自身免疫在许多情况下是属于生理性的,因为在一定限度内的自身免疫反应有助于清除体内衰老退变或畸变的自身细胞成分,并且对免疫应答反应起着调节作用只是在自身免疫反应超越了生理的限度或持续时间过久,才会造成自身组织损伤和相应的功能障碍,导致疾病的发生

自身免疫病的确切病因还不清楚,其治疗措施主要是针对发病学来考虑的因为自身免疫病的发生是由于自身免疫耐受性被破坏所致,一般采取的治疗方针是:①消除交叉反应抗原的作用或消免疫血小板减少症除使自身抗原改变的各种因素,如预防或治疗各种感染、避免使用某些容易诱发自身免疫应答反应的药物等;②抑制免疫反应,如使用具有细胞毒性的抗代谢药物或全身淋巴组织照射法以杀伤免疫反应中的效应细胞,或者采用脾切除方法治疗某些免疫性溶血疾病;③抑制由免疫反应所致的炎症过程,如使用肾上腺皮质激素等但这些疗法的效果都很不理想近年来在深入研究自身免疫病发病机制的基础上,对治疗提出了一些新的设想,但大都是在实验研究阶段例如应用选择性清除某些致病性细胞克隆的方法,可以预防某些实验性变态反应性脑脊髓膜炎(eae)的发生实验证实,给动物注射经丝裂霉素或x线照射处理的eae特异性th细胞作为疫苗,主动免疫后,可使动物获得对单纯性血小板减少症eae的抵抗力应用抗mhcⅱ类抗原、抗il-2受体或抗交叉反应型的id单克隆抗体、自身抗原多肽等,通过阻断扩大免疫应答过程的环节来达到防治的目的目前正致力于研究调整机体免疫调节功能,消除引起异常免疫反应的各种因素,以期对自身免疫病的治疗提供更有效的措施

(一)外界环境因素的作用 外界致病因素通过改变自身抗原的性质,或者是与自身组织成分有交叉反应的外来抗原进入体内,都可诱发自身免疫过程而致病

5.自身免疫反应的强度与自身免疫病的病情密切相关如系统红斑狼疮患者在病情活动时,多种自身抗体的滴度常明显增高,而在病情缓解时自身抗体的滴度降低重症肌无力症的轻型或仅眼肌无力的患者,其血清中抗乙酰胆碱受体的抗体滴度较低,免疫性血小板减少症经治疗后症状缓解者血清中抗体可转为阴性,而伴有全身症状的重症患者血清抗体的滴度常处于高水平

6.自身免疫病的临床经过常呈现反复发作和慢性迁延的过程这在某些慢性活动性肝炎患者表现更为突出可能在病毒感染后患者的免疫功能下降,不能有效地清除进入血循环中的病毒;病毒和自身抗体或致敏淋巴细胞不断破坏感染的肝细胞;或者改变了肝细胞的抗原性质,后者可被免疫系统识别而进一步诱发自身免疫应答反应免疫应答反应一旦被激发之后,其生物扩大效应就可能持续下去,反应就很难中断其它的自身免疫病(如系统红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力症等)也都表现出反复发作和进行性加剧的特点

(一)自身抗体对靶细胞表面抗原的作用 自身抗体与靶细胞表面抗血小板减少症原结合并激活补体而引起细胞破坏或溶解,常见于自身免疫性血细胞减少症(如自身免疫性溶血性贫血、特发性白细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜等)此外,自身抗体的fab段可与靶细胞表面抗原结合,而fc段可与效应细胞表面的fc受体结合并激活后者杀伤靶细胞,这种通过特异性抗体(通常为igg类抗体)桥联促使效应细胞杀伤靶细胞的方式称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody dependent ce1l mediated cytotoxicity,adcc)自身免疫性甲状腺炎可能是通过这种机制引起组织损伤的在一些特殊情况下,自身抗体不一定破坏靶细胞,而是通过刺激或阻断细胞表面受体的功能而致病的,抗受体病的发病机制原发性血小板减少症就是如此例如毒性甲状腺肿时甲状腺激素产生过多是由于刺激甲状腺细胞的免疫球蛋白(thyroid stimulating immunglobu1in,tsi,过去曾称lats)与甲状腺细胞表面的tsh受体结合后,使细胞大量分泌甲状腺激素所致重症肌无力的发生,目前认为是由于抗乙酰胆碱受体的抗体与神经突触后膜上的乙酰胆碱受体结合,使有效的乙酰胆碱受体减少因而在神经冲动来到时神经末梢释放的乙酰胆碱不能引起肌肉的兴奋效应

除i型变态反应外,其它各型变态反应导致组织损伤的方式都参与自身免疫反应的致病过程不同的自身免疫病,造成组织损伤的机制是不同的,有些自身免疫病的组织损伤是多种机制参与的

4.除少数继发性自身免疫病(如药继发性血小板减少症物所致的免疫性溶血性贫血和血小板减少症、某些慢性活动性肝炎等)外,大多数自身免疫病的病因尚未能确定虽然有不少临床和实验研究资料表明,病毒感染同自身免疫病的发生有密切关系,但未得到一致公认自身免疫病患者体内常可检出病毒抗原和抗病毒的抗体,如系统红斑狼疮病人的淋巴细胞和肾组织曾发现病毒样颗粒,血清中也可检出与病毒抗原起反应的抗ds-dna抗体在类风湿关节炎患者血清中可检出一种抗体,它能与eb病毒诱发的人类b淋巴母细胞株的核抗原起特异的沉淀反应,这种类风湿关节炎的核抗原,只存在于eb病毒感染的细胞另外,在一些病毒(如eb病毒、粘病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒和逆转病毒属等)感染时常伴发自身免疫应答免疫血小板减少症过程但至今尚不能肯定病毒感染就是自身免疫病的原因

(三)致敏t淋巴细胞对组织的损伤作用 致敏t淋巴细胞对自身组织、细胞造成损伤的确切机制还不完全清楚可能有两个t细胞亚群参与反应特异性th(td)细胞接触相应抗原的靶细胞后,通过释放淋巴因子在局部反应中起扩大作用致敏tc细胞与特异抗原的靶细胞相遇时,除能直接杀伤靶细胞外,也可释放淋巴因子而扩大局部反应,并吸引单个核细胞在局部浸润,造成炎症性损伤慢性溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎时组织损伤的机制可能与此有关

目前已被公认的自身免疫病至少有30多种,它涉及到各个不同系统或组织的疾病表21-2列举一些实例根据自身免疫反应对组织器官造成损伤的范围,通常将自身免疫病划分为"器官特血栓性血小板减少症异性"和"非器官特异性"(全身性)两大类(表21-3)但这种区分并不是十分严格的,因为在某些"器官特异性"自身免疫病患者的血清学检查时常可发现交叉重叠现象,如自身免疫性甲状腺炎患者的血清中除可检出抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺微粒体的自身抗体外,有时还可检出抗胃粘膜抗体、抗核抗体和类风湿因子等临床上也可见到自身免疫病患者可同时伴发一种以上的自身免疫病这种交叉重叠现象目前尚无满意的解释,有可能是某些不同组织中存在交叉反应的抗原决定簇,也可能是免疫系统功能紊乱所致

3.隔离抗原(sequesteredantigen)或隐蔽的自身抗原表位(cryptic self epitope)对自身反应性t、b细胞的激活作用,t细胞在胸腺内个免疫血小板减少症体发育分化过程中经过复杂的选择机制而建立自身耐受性,但并非全部的t细胞都会形成对自身组织成分发生耐受一些因解剖屏障隔离的组织抗原(如精子、晶体、甲状腺球蛋白),它们在t细胞发育过程中与t细胞未发生接触,故t细胞对这些抗原未形成耐受另外,有些组织蛋白分子内的亚显性(subdominant)或隐蔽的自身抗原表位,由于它的浓度太低或与mhc分子结合抗原多肽部位的关键序列(binding motif)的低亲合力而不能被专职性的抗原递呈细胞有效处理,或者由于它们存在于缺乏协同刺激分子(如b7、mhcⅱ类分子)的非专职性抗原递呈细胞(如胰岛β细胞、甲状腺上皮细胞)中,它们不能有效激活天然的自身反应性t细胞,后者处于无反应(ane原发性血小板减少症rgy)状态在外伤、感染或炎症过程中,那些隔离抗原释放而与未建立耐受的t细胞接触,就会产生自身免疫应答那些处于无反应状态的t细胞,也可能因为组织中非专职性的抗原递呈细胞表达协同刺激分子而被激活,从而导致自身免疫应答一些器官特异性的自身免疫病都可以用这一理论予以解释,但对于全身性的非器官特异性自身免疫病,情况并非这样简单已有的实验证明,正常个体内确实存在自身反应性的免疫活性细胞许多自身抗原与佐剂混合后给正常动物注射,可诱发产生自身抗体,提示自身反应性b细胞的存在应用自身抗原(如髓鞘碱性蛋白)在体外刺激正常人外周血t细胞,在il-2存在的条件下可诱发产生特异的自身反应性t细胞系这说明机体免疫系统不仅能识别血栓性血小板减少症外来抗原,也能识别自身抗原自身耐受机制的维持,还受到其它机制的限制

2.外界抗原与机体组织抗原的交叉反应作用自然界的许多抗原,特别是病原微生物中的一些抗原与动物或人体组织的某些抗原有共同的抗原决定簇,当它们进入机体后被免疫系统识别而引起免疫应答反应,所产生的抗体既是针对外界入侵的抗原,也针对某些组织的抗原,就有可能导致自身免疫性损伤而致病如a族溶血性链球菌的细胞壁与人的心肌、心瓣膜及其它结缔组织有相似的抗原结构,反复发生链球菌感染后产生的抗体,可损伤心肌和其它结缔组织而发生风湿病分子模拟理论也有助于说明外界交叉反应抗原在自身免疫病发病中的作用已发现病原微生物如分支杆菌中一种高度保守的蛋白-热休克蛋妊娠期血小板减少症白(heatshockprotein,hsp)与人体组织的hsp有高度的同源性,至少有四个区段的氨基酸序列完全相同在某些自身免疫病(如类风湿关节炎)患者检出抗hsp的抗体,并分离到hsp特异的t细胞克隆因而推测在病原微生物感染或其它致病因素的作用下,机体细胞增加合成的hsp或病原体的hsp可活化自身反应性t细胞,这些活化的t细胞和抗体可通过识别交叉反应抗原决定簇而攻击自身组织细胞而导致自身免疫性损害外来交叉反应抗原还可通过"t细胞旁路"(bypass)激活诱发自身免疫应答因为正常机体内存在能对自身抗原应答的b淋巴细胞,由于th细胞处于耐受状态而不能给b细胞提供辅助信号,故不会产生自身抗体但外来抗原除含有与原发性血小板减少症组织抗原相同的决定簇外,还含有不同于组织抗原的决定簇,就有可能激活th细胞而消除其耐受性,于是b细胞就可获得th细胞的辅助信号,导致自身免疫应答的发生许多非特异激活th细胞的因素(如t细胞多克隆激活剂、同种免疫反应等)都有这种作用

2.自身免疫反应既可以是直接造成自身免疫病发生发展的主要原因,但也可以是某些疾病发展过程中的伴随现象例如严重烧伤或冷冻伤的病人血清中可出现抗皮肤的自身抗体,心肌梗死或心脏大手术后病人血清中可出现抗心肌的自身抗体,传染性单核细胞增多症病人恢复期的血清中可出现抗平滑肌的自身抗体这些抗体不是直接引起组织损伤的主要原因,而是疾病过程中组织损伤所导致的结果,这种自身免疫现象在疾病恢复白细胞血小板减少症后就会自然消退,所以不列入自身免疫病的范畴因此,在判断自身免疫病时应该把两者加以区别

自身免疫病

7.自身免疫病的发生有一定的遗传倾向性在家系调查中早就发现某些自身免疫病在同一家族内的发病率比其它一般家庭的要高,提示遗传因素在自身免疫病的发病中起作用(见后述)近来有许多证据表明,在器官特异性自身免疫病的靶器官存在着mhcⅱ类抗原的异常表达例如在graves氏病患者的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细胞、sjǒgrens氏综合征患者的唾液腺上皮细胞、风湿性心脏病患者的心肌组织、i型糖尿病患者胰腺的胰岛β细胞以及自身免疫性甲状腺炎患者的甲状腺上皮细胞,都发现有异常表达的mhcⅱ类抗原mhcⅱ类妊娠期血小板减少症抗原的异常表达在自身免疫病中的普遍性提示它在自身免疫病发生发展中可能起重要作用已知mhcⅱ类抗原的主要作用与递呈抗原、引起t细胞活化有关因而推测这种异常表达mhcⅱ类抗原的细胞可能成为自身抗原的递呈细胞,它们绕过单核/巨噬细胞和其它递呈抗原细胞的作用,直接将自身抗原递呈给自身反应的th细胞并使之激活,从而启动自身免疫应答过程自身免疫过程一旦被激发,活化的th细胞所产生的一些淋巴因子(如ifn-r)可进一步诱导细胞表达mhcⅱ类抗原,从而加重和延续自身免疫反应过程但mhcⅱ类抗原异常表达在自身免疫病发生中的确切作用仍有待进一步阐明

1.体内出现自身免疫应答并非都会导致组织的病理性损伤或疾病在正常人体内可血小板减少性紫癜症以检出多种天然的自身抗体,它并非由外源性抗原刺激产生的,多属于igm类抗体,具有广泛的交叉反应性,与自自抗原的亲合力低这些自身抗体对机体清除衰老退变的自身细胞成分可能起重要作用;另外,体内一些抗自身独特型(idiotype)的抗体,理论上应列入自身抗体的范畴,它对完整免疫系统的免疫应答调节功能具有重要的生理意义但这种自身免疫应答反应是有限度的,它不会造成自身组织的损伤如健康人群中特别是老年人的血清中就可以检出自身抗体(如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体等),这些抗体不会引起组织的破坏,因而对人体是无害的只有在自身免疫应答反应超越了正常的生理阈限,并出现大量病理性的自身抗体(多为igg类,与自身抗原亲合力高)或血小板减少性紫癜症激活了未建立耐受性的自身反应性t细胞时,就会导致自身组织损伤并引起相应的功能障碍而发生自身免疫病因此,虽然在自身免疫病患者血清中常常可以出现高滴度的抗自身组织的抗体,但血清中检出自身抗体并不一定是自身免疫病诊断的唯一依据

1.自身组织成分抗原性质的改变 已发现一些理化和生物因素通过多种途径改变自身组织、细胞抗原的性质,包括直接使组织抗原物质变性,或者改变细胞代谢过程或遗传物质的结构而改变了细胞膜上抗原的性质,或者通过与组织或细胞蛋白质载体结合而改变了自身抗原的结构动物实验证明,大面积烧伤或冷冻伤可诱发产生抗皮肤的自身抗体临床上发现心肌梗死或心脏大手术后的病人血清中出现抗心肌的自身抗体某些具有半抗原妊娠期血小板减少症性质的化学基团(如亚砷酸或磺胺基团)与甲状腺球蛋白结合后注入动物自身,可诱发与人类自身免疫性甲状腺炎相似的病变和临床表现这些实验资料可以用来解释某些药物诱发人类自身免疫病的发病机制如α-甲基多巴(α-methyldopa)可结合到红细胞表面后诱发产生抗红细胞抗体而导致溶血,长期使用肼酞嗪(hydralazine)或普鲁卡因胺(procainamide)可诱发系统红斑狼疮样综合征,并从患者血清中检出抗核抗体生物性因素的作用常与病原微生物的感染有关,病原微生物除有可能起交叉反应抗原的作用(见后述)外,也可能改变组织细胞的自身抗原性质如肺炎支原体感染可改变红细胞表面的i抗原,产生抗红细胞冷凝集素病毒感染时宿主检出多种自先天性血小板减少症身抗体,这可能与病毒抗原整合到宿主细胞的遗传物质内从而改变细胞表面的抗原性质有关

自身免疫反应作为一个病理过程在某些疾病发生和发展中起着重要作用在本世纪初就发现获得性溶血性贫血病人血清中存在自身溶血素和自身凝集素,也曾提出眼外伤时晶体成分进入血流是引起交感性眼炎的重要因素但当时受到传统免疫学说的束缚,认为自身组织成分不能刺激免疫系统发生免疫应答反应,另一方面尚缺乏足够敏感和特异的方法测定血清中的不完全抗体,因而自身免疫反应在疾病发生机制中的作用未引起足够的重视50年代中期由于间接血凝法和免疫荧光等技术相继建立,使以前未被检出的抗体对组织损伤的作用得以发现人们把过去一些病因和发病机制不明的疾病与自身免特发性血小板减少症疫反应所致的组织损伤联系起来,提出了"自身变态反应疾病"、"自身免疫损伤性疾病"、"自身免疫性疾病"等术语来描述自身免疫反应所导致的疾病现在已发现许多疾病的发生与自身免疫反应密切相关,自身免疫病已逐渐形成一组独立的疾病但是在体内出现自身免疫反应与疾病发生的关系中有两种情况值得注意

病例概述病例原因临床表现化验检验诊断和诊别治疗

应该指出,并非每一种自身免疫病都同时具备上述的全部特点总的说来,第一、二项特点是最重要的,其它各项特点可以作为临床诊断自身免疫病时参考

(二)机体方面的因素 遗传、内分泌、免疫系统调 节功能紊乱等因素在自身免疫病发病中起重要作用

2.免疫系统调节功能的紊乱 早就注意到t细胞亚群比例失血小板减少性紫癜症调或功能异常与自身免疫病的关系应用cd系列单抗检测sle和类风湿关节炎患者外周血cd8+t细胞的比例,在病情活动时明显降低,用cona在体外刺激病人外周血淋巴细胞不能诱导出非特异的ts细胞功能效应,这些变化在经治疗使病情缓解后得到恢复但应用抗cd8+抗体处理实验性脑脊髓炎(eae)的小鼠却发现有利于病情缓解和降低死亡率,cd8+t细胞对cd4+t细胞的影响并未得到证实也发现用抗cd4+t细胞抗体治疗类风湿关节炎显示良好的效果值得注意的是t细胞亚群的变动在不同的自身免疫病中的意义不完全是一致的

(二)免疫复合物对组织的损伤作用 自身抗体与细胞外的游离抗原结合形成的抗原抗体复合物,特别是抗原过量时所形成的中等大小(19s)的原发性血小板减少症可溶性免疫复合物,它们随血液循环在全身小血管基底膜或滑液囊沉积下来,在局部激活补体系统,并吸引中性粒细胞、血小板积聚和血管活性胺类释放等,导致局部组织的炎症性损伤系统红斑狼疮时肾小球病变以及类风湿性关节炎时关节滑液囊和血管的炎症性病变就是由免疫复合物导致组织损伤而引起的

1.自身免疫病患者血液中常常出现高滴度的自身抗体和(或)能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞如在自身免疫性甲状腺炎患者血液中可以检出抗甲状腺组织的抗体(抗甲状腺球蛋白抗体、抗微粒体抗体、抗胶质蛋白抗体等),也可以用细胞毒试验检出对甲状腺成分起反应的致敏淋巴细胞重症肌无力症患者血清中可检出抗神经肌肉连接处的乙酰胆碱受体的抗体系统红斑狼疮患者先天性血小板减少症血清中可检出抗核抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体等正如上述,这些自身免疫现象的实验室证据虽然是临床判断自身免疫病的重要依据,但不是唯一的依据,还必须结合临床的其它资料才能作出正确的诊断

细胞因子网络的异常调节也可能导致自身反应性t细胞的活化实验发现将ifn-r基因导入胰腺的β细胞,证实在这些细胞表达ifn-r后可见mhcⅱ类基因表达上调并伴有胰岛细胞的自身免疫性损伤,而且在远处移植的正常胰岛也遭到破坏,提示特异的自身反应性t细胞被活化在某些全身性自身免疫病患者外周血淋巴细胞诱导的细胞因子(如il-2、il-6等)也出现变化,应用细胞因子(如il-10)或抗细胞因子受体(如抗il-2r)抗体作实验性治疗sle样综合征小原发性血小板减少症鼠有一定疗效进一步说明细胞因子网络的调节在自身免疫病中的作用

3.性别、内分泌因素的影响 临床观察的资料发现自身免疫病在不同性别中的发病率有明显差异,这可能与内分泌激素的因素有关在动物实验中已证明性激素在自身免疫病发展中的作用将sle样综合征高自发率的雄性病鼠阉割后,病情加速、加剧,寿命缩短,而雌性病鼠接受雄性激素治疗后可延长存活但这种作用必须在胸腺存在的情况下才显示出来,提示性激素可能是通过胸腺起作用的曾报道雌激素能降低ts细胞的功能,而雄性激素的作用却相反

自身免疫病是在体内出现了异常免疫应答的基础上发生的它的确切病因目前还不清楚,大多认为是多种致病因素作用下,破坏了机体自身耐受状态而导致持久和特发性血小板减少症过度的自身免疫病理过程所致这些致病因素可概括为外界环境因素和机体方面的因素

1.遗传因素 前已提及自身免疫病的发生有家族遗传的倾向性单卵孪生子中同一自身免疫病的发生率比异卵孪生子高得多,一些自身免疫病高自发率的动物品系相继被发现,都进一步提示遗传因素与自身免疫病的关系寻找自身免疫病的易感基因进行了广泛深入的研究,最受注意的是mhc基因与疾病的关系已有的资料表明,自身免疫病的发生率与某些hla抗原的检出率呈阳性相关,特别是hlaⅱ类抗原更为明显如强直性脊椎炎患者hla-b27的检出率达90%以上,而在正常人群中检出率却小于10%hla-b8、dw3、dr3单倍型的个体发生多种自身免疫病的危险率要比其它单倍型的个体高得多还先天性血小板减少症发现一些hla等位基因编码的肽链的氨基酸序列变化与某些自身免疫病的易感性有关如胰岛素依赖型糖尿病(iddm)患者hla-dqβ链的第57位氨基酸大多是丝氨酸、颉氨酸或丙氨酸,而糖尿病抵抗者却大多出现天门冬氨酸,氨基酸序列变化在疾病发生中的意义还不清楚近年来还发现免疫球蛋白(ig)同种型和独特型基因、t细胞受体(tcr)基因、细胞因子基因、细胞凋亡(apoptosis)基因等均与自身免疫病有不同程度的相关性如在类风湿性关节炎和sle患者中发现igvh基因缺失tcr基因的单倍型或多样性与自身免疫病的易感性尚未发现明显的相关性细胞因子及其受体的基因结构、转录及功能的缺陷曾在多种自身免疫综合征的患者中发现近年来提出细胞凋血小板减少性紫癜症亡的概念,它是由多种基因调控而诱发的一种细胞生理性死亡过程,是程序性细胞死亡(programmed ce11 death,pcd)的主要形式,有些基因(bax,bclxs,ice,fas/apo-1,c-myc,nur77,ich-il,p53)能促进而另一些基因(bcl-2、bcl-xl,ich-ls)能抑制它的发生已知t细胞在胸腺发育过程中通过细胞凋亡清除自身反应性t细胞,形成对自身耐受的、mhc限制性的t细胞库;b细胞在生发中心也通过此方式去除与抗原亲合力差的b细胞而达到亲和力的成熟最近发现某些sle样综合征的小鼠品系(lpr、1prcg、gld)有fas〔apo-1(cd59)〕基因和它的配体(fas1)缺失的情况,推测这与不能有效清白细胞血小板减少症除自身反应的t细而建立自身耐受性有关但在人类sle患者并未发现fas基因结构、表达和功能上的缺陷目前认为自身免疫病的易感基因并非是单一的,而是多基因的缺陷所致如已发现iddm病的易感性与包括mhc、谷氨酸脱羧酶1和2(gad1,gad2)、超氧化物歧化酶2(sod2)、胰岛素等基因的缺陷有关

2.组织器官的病理性损伤和相应的功能障碍自身免疫病患者体内产生的自身抗体或致敏淋巴细胞,与相应的自身组织抗原结合,通过不同的方式造成组织器官的免疫损伤和功能障碍(见后述)而致病例如自身免疫性甲状腺炎主要表现为淋巴细胞浸润的局部炎症性病变和功能低下,自身免疫性溶血性贫血主要表现为红细胞破坏过多面导致贫血,重症肌无力症主要表现为神经肌肉血小板减少症连接处的兴奋传递障碍但也有些自身免疫病的组织损伤是多器官系统的,如系统红斑狼疮既可出现溶血和血小板破坏增多,也可出现肝、肾、肺、皮肤、浆膜腔等部位的病变和相应的功能障碍器官损伤的特异性是相对的,因为在自身免疫病发展过程中自身抗体与自身抗原结合形成免疫复合物时,可以沉积于其它组织而导致损伤这可以解释自身免疫病患者的许多非特异症状和多种自身免疫病交叉重叠的现象

虽然每一个别的自身免疫病都各有其特殊的临床表现和诊断标准,但自身免疫病作为一类独立的疾病往往具有下列的共同点,可以作为临床诊断疾病时的参考

3.自身免疫病常可在动物中复制出类似的疾病模型,或者通过将患者血清或淋巴细胞注入正常动物而引起相应的疾病或遗传性血小板减少症表现如在多种动物(鼠、兔等)中用甲状腺组织匀浆与佐剂混合后给动物注射,可复制出与人类自身免疫性甲状腺炎类似的病变从电鳗肌组织提取乙酰胆碱受体作抗原,注射到动物(鼠、兔、猴等)可复制出实验性肌无力症用重症肌无力症病人血清或其igg部分给正常小鼠注射,接受注射的动物在12～24小时后表现出肌无力症状另外,实验室研究中陆续发现一些自身免疫病高自发率的动物品系,如一种nzb品系小鼠的自身免疫症候群与人类系统红斑狼疮的表现十分相似这些实验性模型提供了异常免疫反应能够导致自身免疫病的证据