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多年白癜风能治好吗 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyw/150824/4684514.html 应用抗凝或抗血小板药物患者接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识（） 马亚群王庚（共同执笔人）王秀丽冯泽国米卫东（负责人）李军陈绍辉张兰张孟元拉巴次仁罗艳郭向阳（负责人）郭永清徐懋（共同执笔人）袁红斌章放香舒海华 一、处理总则 应用抗凝或抗血小板药物（抗栓治疗）患者拟实施区域麻醉与镇痛管理时，应注意遵循以下原则： 1.衡量患者基础疾病是否必须行抗栓治疗：如果不继续使用该类药物，引起血栓栓塞的风险是否会对患者预后产生严重影响，由此决定继续现有治疗方案或使用桥接方案； 2.抗凝及抗血小板治疗是否增加外科手术的出血风险：如果为低出血风险手术，可以不考虑抗栓药物引起的出血风险；如果为高出血风险手术或闭合腔隙手术（如眼底手术、颅内手术、经尿道前列腺电切术）应重视出血风险，以及出血引起闭合腔隙内压力增高而导致的后续问题； 3.判断抗凝及抗血小板药物对麻醉可能产生的影响：出血可导致神经压迫、失血性休克等一系列并发症发生风险增高，麻醉医师需根据手术类型及患者基础疾病、抗栓用药方案选择合适的麻醉方式； 4.针对特殊患者，围术期抗栓治疗方案应由心内科、血液科、药剂科、外科及麻醉科等多学科医师共同讨论制定。 二、椎管内血肿引致神经损伤的发病率及危险因素 椎管内血肿是围术期使用抗栓药物时需要着重考虑的严重并发症之一。 严重的椎管内血肿定义为椎管内出血并引起脊髓神经功能障碍症状，是蛛网膜下腔或硬膜外麻醉罕见但可能导致灾难性后果的并发症。文献报道每例硬膜外麻醉及每例蛛网膜下腔麻醉的严重椎管内血肿的发生率均小于1。最常见的血肿出现在硬膜外腔，这可能与硬膜外静脉丛血管丰富有关。以下因素会增加椎管内血肿的发生率：接受静脉（intravenousinjection,IV）或皮下（subcutaneousinjection,SC）（普通或低分子量）肝素治疗者；接受血管外科手术时静脉给予肝素者；凝血功能障碍或血小板减少症者，椎管内麻醉前后使用抗血小板药物（阿司匹林、吲哚美辛、噻氯匹定）、口服抗凝剂（苯丙香豆素）、溶栓剂（尿激酶）或葡聚糖治疗者；椎管内麻醉穿刺置管困难者；脊髓或脊柱相关结构存在异常、高龄等。上述因素可能存在相加或协同作用，多种因素并存的患者风险增加。 患者可能在硬膜外导管拔出后立即出现椎管内血肿。严重的椎管内血肿表现为感觉或运动功能障碍（68%的患者）或肠道/膀胱功能障碍（8%的患者）等神经系统损害症状，而不是严重的神经根性疼痛。合并神经系统损害的椎管内血肿患者如果神经功能障碍出现8小时内接受椎板切除及减压手术，则脊髓功能可能恢复正常，否则预后较差。因此，预防椎管内血肿的发生，并连续监测高风险患者的神经功能并予以及时处理至关重要。 按阻滞部位考虑，区域麻醉操作时出血及血肿形成风险由高到低依次为：留置导管的硬膜外麻醉、单次硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉、椎旁神经阻滞（椎旁神经阻滞、腰丛神经阻滞、颈深丛阻滞）、深层神经阻滞（近端坐骨神经阻滞等）、浅表血管周围神经阻滞（股神经阻滞、腋路臂丛神经阻滞等）、筋膜神经阻滞（髂腹股沟神经阻滞、髂腹下神经阻滞、腹横肌平面阻滞等）、浅表神经阻滞（颈浅丛阻滞等）。留置导管技术较单次阻滞风险更高，同时要重视移除导管时可能出现血肿的风险。由经验丰富的麻醉科医师施行超声引导下的区域麻醉，可降低穿破血管的几率。 三、抗栓药物的围术期管理 （一）抗血小板药物的围术期管理 1.抗血小板药物药理学 主要包括非甾体类抗炎药（阿司匹林）、血小板P2Y12受体抑制剂（噻吩并吡啶类：氯吡格雷和普拉格雷；非噻吩吡啶类：替格瑞洛和坎格瑞洛）、血小板糖蛋白（plateletglycoprotein,GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班）和血小板磷酸二酯酶（plateletphosphodiesterase,PDE）IIIA抑制剂（西洛他唑）。需要注意不同抗血小板药物的药理学具有很大差异。（详见表1） 2.抗血小板药物治疗患者进行蛛网膜下腔和硬膜外麻醉的风险 （1）单独使用抗血小板药物治疗患者发生椎管内血肿的危险 美国区域麻醉与疼痛协会（Americansocietyofregionalanesthesiaandpainmedicine,ASRA）认为椎管内麻醉时，非甾体类抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）不会增加椎管内血肿的风险。 在使用噻吩并吡啶衍生物或血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的情况下，有极少数公开的数据表明了椎管内麻醉的安全性。接受噻吩并吡啶和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂后进行心脏和血管手术的患者围术期的出血量增加。因此建议应在阿昔单抗停药24~48小时后、依替巴肽或替罗非班停药4~8小时后实施择期手术。应用阿昔单抗12小时内进行手术很可能需要输注血小板；输注血小板后，抗体重新分配至输注的血小板，可降低受体阻断的平均水平并改善血小板功能。术后还需要酌情继续输注血小板。 （2）抗血小板药物与抗凝剂或溶栓剂联合使用发生椎管内血肿的危险 单独应用非甾体类抗炎药并不显着增加椎管内血肿的风险。然而，已证明与普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)、低分子肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）、口服抗凝剂或溶栓剂联合应用时可增加自发性出血、穿刺部位出血和椎管内血肿的发生率。LMWH与抗血小板药物联合应用、氯吡格雷和阿司匹林联合应用均会增加椎管内出血的风险。 3.接受抗血小板药物治疗患者的麻醉管理建议 不同种类抗血小板药物对血小板功能有不同的影响。对患者进行仔细的术前评估以确定可能导致出血的风险至关重要。这些症状包括外伤后容易出现瘀斑、女性性行为后出血过多和年龄增加等。 （1）（1）非甾体类抗炎药 在接受硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻醉的患者中，使用非甾体类抗炎药似乎不会显著增加椎管内血肿的发生风险。单独应用非甾体类抗炎药（包括阿司匹林）不会影响椎管内阻滞的实施，但是需要综合考虑使用的其他药物和患者的病情等因素。在接受这些药物治疗的患者中，没有发现单次注射或使用导管留置技术、NSAIDs剂量、术后监测或导管拔出时间与血肿发生之间的相关性（1A级）。 在接受NSAIDs治疗的患者中，如果预计术后早期可能同时使用影响血凝的其他药物，如其他（非NSAIDs）抗血小板药物、口服抗凝剂、UFH和LMWH，可能会增加出血并发症的风险。建议谨慎使用椎管内阻滞技术。环氧化酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）抑制剂对血小板功能的影响很小，可在需要接受抗凝治疗的患者中应用（2C级）。 （2）噻吩并吡啶（噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷） 根据药物说明书和手术管理经验，椎管内阻滞实施之前停用噻吩并吡啶治疗的时间间隔建议为：噻氯匹定10天，氯吡格雷5~7天，普拉格雷7~10天（1C级）。 备注：以前建议的时间间隔为噻氯匹定14天，氯吡格雷7天。 术后24小时可以再次使用噻吩并吡啶治疗（1A级）。 由于起效迅速，使用普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者不应使用椎管内导管留置技术。但由于噻氯匹定和氯吡格雷的抗血小板效果并非即刻起效，如果不给予负荷剂量的抗血小板药物冲击治疗，可以将椎管内导管维持至术后1~2天再拔除（2C级）。 如果不使用负荷剂量，可以在拔除穿刺针/导管后立即恢复噻吩并吡啶的口服治疗。如果使用负荷剂量，建议拔除导管和术后首次用药之间的时间间隔为6小时以上（2C级）。 1）替格瑞洛 基于药物说明书和手术管理经验，建议术前停用替格瑞洛治疗的时间为5~7天（1C级）。 术后24小时可以再次应用替格瑞洛治疗（1A级）。 由于起效迅速，使用替格瑞洛治疗期间不应留置椎管内导管（2C级）。 如果不使用负荷剂量，替格瑞洛治疗可以在穿刺针/导管拔除后立即恢复。如果使用负荷剂量，建议导管拔除和术后首次用药之间的时间间隔为6小时（等级2C）。 2）坎格瑞洛 存在残余的坎格瑞洛效应的情况下进行椎管内阻滞及置管，尚不清楚是否有严重出血风险。 基于消除半衰期，建议在坎格瑞洛停药3小时内避免使用椎管内阻滞技术（2C级）。 建议在术后恢复坎格瑞洛治疗前拔除椎管内导管（2C级）。 建议在拔除椎管内导管8小时后给予坎格瑞洛首次术后剂量（2C级）。 （3）血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂 血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对血小板聚集产生深远的影响。阿昔单抗使用后血小板聚集功能恢复正常需要24~48小时，依替巴肽和替罗非班为4~8小时。 术前管理：术前用药患者，建议避免使用椎管内阻滞技术，直到受GPⅡb/Ⅲa拮抗剂影响的血小板功能完全恢复（须注意的是该类患者通常接受双重抗血小板治疗。） 术后管理：尽管手术后4周内禁用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，但如果在术后椎管内留置导管时紧急应用了GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，建议硬膜外用药应限于使用感觉和运动阻滞最小化的药物以便于评估神经功能，并且要对患者进行持续的神经功能监测（1C级）。拔出导管的时机主要基于血栓栓塞风险、持续抗血栓治疗获益，以及导管留置和拔出期间椎管内出血的可能性权衡决定。 （4）西洛他唑 存在残留西洛他唑效应的情况下，进行椎管内阻滞的严重出血风险尚不清楚。 基于消除半衰期，建议在停用西洛他唑后2天避免使用椎管内阻滞技术（2C级）。 建议在术后重新使用西洛他唑治疗前拔除椎管内导管（2C级）。 建议术后第一次西洛他唑的使用，应在椎管内导管拔出6小时后进行（2C级）。 （5）双嘧达莫 双嘧达莫联合阿司匹林治疗时，出血风险可能增加。 基于消除半衰期，建议在椎管内阻滞实施前24小时停用潘生丁。阿司匹林可在围术期持续应用（2C级）。 建议在术后恢复双嘧达莫治疗前拔除椎管内导管（2C级）。 建议在拔除椎管内导管后6小时给予双嘧达莫的首次术后剂量（2C级）。 （二）静脉和皮下应用普通肝素的围术期管理 1.普通肝素的药理学（详见表2） 2.肝素化患者椎管内血肿形成的风险 在肝素持续抗凝治疗的情况下，增加椎管内血肿发生风险的三个因素为：肝素给药和椎管内穿刺之间的时间间隔小于60分钟、经穿刺针置入导管以及同期使用其他抗血栓药物（如阿司匹林）。 （1） （1）静脉肝素化 术中肝素化通常是在手术期间静脉注射至U肝素，通常在涉及血管手术中应用，以防止动脉血管夹闭期间血液的凝结。由于该类患者通常存在全身合并症，因此可从椎管内麻醉技术获益，但可能导致硬膜外血肿的发生风险增加。根据ASA的推荐意见，椎管内穿刺和肝素化之间应保持至少1小时的时间间隔，并且避免使用其他抗凝/抗血小板药物，以减少出血的风险。因此，针对特殊情况加强与外科医师协商讨论，评估具体某种麻醉方法的风险/获益至关重要。 鉴于肝素化可能会持续到术后或在术后即刻开始，为防止拔出硬膜外导管导致椎管内血肿，一般建议对于全身肝素化患者应停用肝素2-4小时，评估凝血功能正常后方可拔出硬膜外导管。 （2）体外循环肝素化 自从年出版第一版ASRA指南以来，一直在讨论体外循环肝素化患者椎管内麻醉和镇痛的相对风险和获益。尽管椎管内麻醉可改善镇痛、肺功能并减少心律失常发生，但没有证据证实可减少住院时间、心肌梗塞发生率或死亡率，而且在完全肝素化与体外循环实施的情况下，有发生椎管内血肿的病例报道。因此，在体外循环完全肝素化患者中这种镇痛技术的应用存在争议，风险似乎高于获益。建议应采取某些预防措施以降低风险，包括： 对于任何原因已知存在凝血疾病的患者应避免应用区域阻滞技术。 如果发生穿刺引起的硬膜外血管损伤的情况，手术应延迟24小时。 需要谨慎考虑多方因素，从穿刺完成到全身肝素化的时间间隔应该超过60分钟。 应严格控制肝素效应（使用在最短时间内达到治疗目标的最小剂量肝素）并进行适当的拮抗。 凝血功能恢复正常时拔出硬膜外导管，术后应严密监测血肿形成的症状和体征。 （3）皮下普通肝素（UFH） 低剂量皮下注射UFH常规用于普通外科及泌尿外科手术预防静脉血栓栓塞（venousthromboembolism,VTE）形成，每日两次（BID）或每日三次（TID）皮下注射U肝素已被广泛地应用于预防深静脉血栓形成。可通过测定APTT、抗因子Ⅹa水平或肝素水平评估凝血状态。值得注意的是，尽管APTT很少超过正常水平的1.5倍并在4至6小时内可恢复正常，但在15%的患者中可检测到凝血功能变化。在皮下注射肝素治疗过程中，部分患者（2%~4%）可能合并使用其他抗凝药物。 与UFH使用相关的椎管内血肿发生风险较小。 由于肝素的抗凝作用呈现非线性趋势，高剂量皮下注射UFH（单剂量U或每日总剂量1U）的安全性仍存在争议。对于单次肝素剂量为至UBID或每日剂量为U或更低时，建议在皮下注射UFH给药12小时后评估凝血功能；对于治疗剂量UFH（例如U皮下注射每剂，每日BID，或U每日总剂量），建议皮下注射给药后24小时后评估凝血功能，并考虑能否实施椎管内阻滞。 允许使用UTID的患者接受椎管内穿刺置管，但穿刺针置入和导管拔出时间（无论BID或TID剂量）应与治疗剂量UFH管理策略一致。推荐的管理方案为在允许范围内延迟手术，尽量减少手术时残留抗凝剂的作用。皮下注射U的UFH在给药后1小时起效，并持续4~6小时发挥抗凝作用。术后血栓预防给药在手术结束后4~6小时再进行。 3.接受普通肝素治疗患者的麻醉管理建议 肝素化患者的麻醉管理具体如下： 建议每天检查患者的医疗记录以确定是否存在同时使用其他影响凝血功能的药物。此类药物包括抗血小板药物、LMWH和口服抗凝剂（1B级）。 由于肝素治疗期间可能发生肝素诱导的血小板减少，建议接受静脉注射或皮下注射UFH超过4天的患者在实施椎管内阻滞或导管拔除前评估血小板计数（1C级）。 （1）静脉注射肝素治疗患者的围术期管理 停止肝素静脉输注4-6小时，并在实施椎管内阻滞前明确凝血功能正常（1A级）。 对存在其他凝血功能障碍的患者避免使用椎管内穿刺技术（1A级）。 肝素治疗至少应在椎管内穿刺后1小时进行（1A级）。 在最后一次肝素给药（并评估患者的凝血功能）4-6小时后拔出留置的硬膜外导管。拔出导管1小时后再次肝素化（1A级）。 术后连续监测患者神经功能以便尽早发现潜在的感觉及运动障碍，如果同时进行经导管连续给药，应考虑使用最小浓度的局部麻醉药以便早期发现椎管内血肿（1A级）。 虽然穿刺或置管过程可能会增加椎管内出血风险，但没有证据支持因穿刺过程中出血而强制性取消该例患者的手术。应注意与外科医师直接沟通，并根据每种情况下的风险/获益做出恰当的决定（1A级）。 对于心脏手术完全肝素化的患者，应用椎管内阻滞技术是否会增加椎管内血肿的风险，目前尚缺乏足够证据。建议术后对神经功能进行连续监测，并选择使感觉和运动阻滞最小的局部麻醉药物，以便及时发现新出现的/进行性的神经功能障碍（2C级）。 （2）皮下注射肝素治疗患者的围术期管理 术前使用低剂量UFH用于血栓预防者：建议皮下注射低剂量UFH（U）、一日两次（BID）或一日三次（TID）的患者在给药后4-6小时，并确定凝血功能正常后进行椎管内穿刺（2级）。 术前使用高剂量UFH用于血栓预防（例如孕妇：单次UFH剂量为~U，BID或每日剂量≤U）者：建议在UFH给药后12小时，确保凝血功能正常后再进行椎管内穿刺（2C级）。 术前使用治疗剂量的UFH（例如孕妇：皮下注射单次剂量每剂U或每日U总剂量）者：建议在肝素给药24小时后进行椎管内穿刺，并确保凝血功能正常（2C级）。 术后低剂量UFH：使用低剂量UFH并非留置硬膜外导管的绝对禁忌证。建议肝素给药后4~6小时拔除导管，并应在拔除导管1小时后进行随后的肝素治疗（2C级）。 术后高剂量UFH：尚无每日接受UFH剂量超过1U或单次剂量大于U患者留置椎管内导管的安全性建议。建议根据患者情况进行风险/获益评估，应连续进行神经功能监测以发现新出现的/进行性的神经功能缺陷（注意椎管内和周围神经给药方案应使用尽量减少感觉和运动阻滞效果的药物）（2C级）。 （三）低分子肝素的围术期管理 1.低分子肝素的药理学（详见表3） 2.接受LMWH治疗患者进行蛛网膜下腔和硬膜外麻醉的风险 年，依诺肝素是第一个在美国推出且广泛应用的LMWH。说明书内的适应证包括大关节置换术后的血栓预防。初始剂量为每12小时30mg，首次剂量应在手术后尽快给药。报道的血肿发生比例约为1/~，但实际发生比例可能会更高。如果BID给药（相比于在欧洲执行的每日一次给药），留置硬膜外导管时，血肿发生比例会增加。 （1）LMWH用于血栓预防时患者发生椎管内血肿的危险因素 年龄和性别是重要的危险因素，可能与椎管内容积差异（椎管内容积小，少量出血产生的压力可导致脊髓严重缺血）和（或）药物作用（对LMWH的过度反应、肾功能不全）不同有关。多种抗凝药物使用会增加出血风险，LMWHBID给药与QD给药（两种给药方式均可用于围术期血栓栓塞性疾病的预防与治疗）相比，椎管内血肿发生风险增加。 （2）治疗性LMWH应用（超说明书）时患者发生椎管内血肿的危险因素 桥接抗凝的目的是尽量减少机械性心脏瓣膜置换术后患者或房颤患者发生动脉血栓栓塞的风险，并尽量减少VTE患者复发性血栓形成的风险。在桥接过程中，术前10-12天内停用华法林，使用UFH或LMWH桥接（LMWH桥接主要用于VTE，而非心脑血管动脉栓塞抗栓治疗的桥接），并保证凝血酶原时间（prothrombintime,PT）正常方可进行手术。已经证明使用低分子量肝素对此类患者进行“桥接疗法”是有效的。高剂量（治疗剂量）LMWH桥接治疗时所使用的剂量与用于治疗急性VTE或急性冠脉综合征的剂量相当，例如，依诺肝素的使用方法为1mg/kg每次，12小时一次，或依诺肝素1.5mg/kg每日一次，达肝素钠U/kg每12小时，或达肝素钠U/kg每日一次，或锡扎肝素U/kg每日一次。 建议在桥接过程中检测抗因子Ⅹa水平，使其峰值保持在0.5和1U/ml（在注射LMWH后3-4小时监测，根据特定种类的低分子肝素进行校准）。即使在24小时内使用了依诺肝素，患者可能仍具有抗Ⅹa因子活性。虽然少数患者难以确定残余抗因子Ⅹa活性的风险，但通常肌酐清除率（creatinineclearancerate,Ccr）值较低，且高龄的患者可能存在抗凝作用增加和（或）作用时间延长的风险，导致出血并发症（包括椎管内血肿）发生风险增加。 FDA和ACCP都建议患有严重肾脏疾病的患者（Ccr30ml/min）减少治疗剂量。然而，最近的研究认为，考虑到出血风险，即使Ccr在30和50ml/min之间也应降低LMWH剂量。建议在非高出血风险手术后24小时以及高出血风险手术后48至72小时内重新开始治疗剂量LMWH。 3.接受LMWH注射治疗患者的围术期管理建议 （1）接受LMWH注射治疗患者的围术期管理方案总则 为降低接受LMWH治疗患者出现椎管内血肿和截瘫的风险，建议： 用于预防深静脉血栓形成的依诺肝素[（30mgBID或40mg每日一次（QD）]，应于末次用药至少12小时后置入或拔除椎管内导管。对于接受较高治疗剂量依诺肝素的患者（1mg/kgBID或1.5mg/kgQD），置入或拔除椎管内导管的时间应在末次用药至少24小时后。 术后应于导管拔除后至少4小时后给予首剂依诺肝素。 在所有情况下，均应考虑手术情况和患者的危险因素，综合考虑血栓形成风险和出血风险之间的风险/获益比。 （2）患者应用LMWH治疗的围术期管理方案 接受高剂量LMWH治疗或持续治疗剂量的LMWH抗凝者需要停药更长时间，同时避免术后早期给药。 尽管抗因子Ⅹa水平可能有助于监测抗凝治疗方案的疗效（尤其是高剂量治疗时），但其无法预测出血风险。目前仍未确定实施区域阻滞时可接受的残余抗因子Ⅹa水平，也不建议常规检测抗因子Ⅹa水平（1A级）。 术前使用高剂量LMWH患者可检测抗因子Ⅹa活性水平，以监测残余抗凝效应。 与LMWH联合使用的抗血小板或口服抗凝药物会增加椎管内血肿的风险。建议如果留置椎管内导管时，无论何种LMWH给药方案，不要同时给予其他影响凝血功能的药物，如抗血小板药物、普通肝素或葡聚糖（1A级）。 由于LMWH给药期间可能发生肝素诱导的血小板减少症（heparininducedthrombocytopenia,HIT），因此建议接受LMWH超过4天的患者在椎管内阻滞或拔出导管前应评估血小板计数（1C级）。 椎管内穿刺和导管放置过程中观察到出血不必推迟手术。建议此时应推迟LMWH治疗至术后24小时，并与外科医师讨论具体用药时机（2C级）。 （3）术前LMWH的应用 建议在预防性LMWH最后一次用药至少12小时后进行椎管内穿刺（1C级）。 术前2小时（普通手术）使用过LMWH的患者，不建议采用椎管内穿刺技术，因为此时LMWH的抗凝作用可能恰好达到峰值（1A级）。 接受较高（治疗）剂量LMWH治疗的患者，例如依诺肝素1mg/kg·12h或依诺肝素1.5mg/kg·d，达肝素钠U/kg·12h或达肝素钠U/kg·d，或锡扎肝素U/kg·d，建议在进行穿刺置管前至少停药24小时（1C级）。某些患者可考虑检测抗因子Ⅹa活性水平，特别是老年患者和肾功能不全患者。目前尚未明确可进行椎管内穿刺的残余抗因子Ⅹa活性水平（2C级）。 备注：即使停药24小时后，残留的抗因子Ⅹa活性也可能存在。合并中到重度肾功能不全的患者，可考虑检测抗因子Ⅹa活性水平。 （4）术后LMWH的应用 每日两次预防剂量LMWH给药方案与椎管内血肿发生风险增加相关。建议应在术后第二天且术后出血不严重的情况下使用第一剂LMWH，注意不得早于穿刺或导管放置后12小时。如果在开始LMWH血栓预防之前已留置硬膜外导管，导管拔出后至少4小时方可进行LMWH注射（1C级）。 备注：以前推荐穿刺或留置导管24小时后首次给药，导管拔除后至少2小时可以进行LMWH治疗。 每日一次预防剂量LMWH给药的方案：建议术后应在穿刺/导管放置后至少12小时后进行首次LMWH注射。第二次术后剂量应在第一次剂量至少24小时后给予。留置椎管内导管并不会增加椎管内血肿的风险。然而，为了防止药物的附加效应，不应合用其他抗凝血药物。在最后一次LMWH给药后12小时方可拔除导管。应在导管拔除至少4小时后进行LMWH给药（1C级）。 备注：以前推荐的穿刺针/导管放置和导管拔除的范围为10到12小时。之后的LMWH在拔除导管后2小时进行。 单次或BID的治疗剂量LMWH给药方案：治疗剂量LMWH可在非高出血风险手术后24小时以及高出血风险手术后48至72小时内恢复。建议术后第一次给药应在拔出留置的椎管内导管至少4小时后，或穿刺针/导管放置至少24小时后，以较长时间者为准（1C级）。 （四）维生素K拮抗剂（华法林）的围术期管理 1.华法林的药理学（详见表4） 2.维生素K拮抗剂（华法林）治疗患者进行蛛网膜下腔和硬膜外麻醉的风险 使用华法林进行完全抗凝治疗的患者，进行椎管内穿刺或拔出硬膜外导管时，均有发生椎管内血肿的报道。INR对凝血因子Ⅶ和Ⅹ最敏感。当因子Ⅶ降至基线的55%时，INR值延长；因子Ⅶ活性降至40%时，INR为1.5。因此，INR低于1.5时凝血功能可能正常。INR为1.4或更低及未接受华法林治疗的患者，椎管内出血发生风险较低。由于INR≥1.5时拔除椎管内导管后出现脊髓血肿的风险增加，建议置入和拔除硬膜外导管时INR≤1.4。 在华法林开始后24小时内完成椎管内穿刺和硬膜外导管拔出似乎是安全的。尽管在给予华法林12~24小时后拔除硬膜外导管似乎并未增加椎管内出血风险，但不能保证在48小时内拔出硬膜外导管不会导致椎管内血肿形成。这是因为24小时后不能确保足够的凝血因子VII活性，同时因子Ⅸ和Ⅹ的活性也开始下降。但所幸关节置换手术后大多立即拔出硬膜外导管或最多保留24小时。 在进行椎管内操作前华法林应停用至少5天。ASRA建议INR需正常（≤1.2）方可进行椎管内穿刺置管，但欧洲和斯堪的纳维亚指南指出1.4或更低的INR是可以进行椎管内穿刺的。我们仍旧需要明确指出，根据凝血因子的浓度，INR为1.3~1.4的患者凝血因子浓度是偏低的，因此椎管内操作可能不安全。 接受华法林治疗的患者围术期管理仍存在争议。以下建议主要基于华法林的药理学、维生素K介导的凝血因子水平缺陷的临床表现相关性、以及病例报告。 3.维生素K拮抗剂（华法林）的围术期管理建议 接受华法林治疗患者进行区域阻滞麻醉的管理原则如下： 长期口服华法林治疗患者建议术前停药5天，停药时间短于5天的患者应谨慎使用椎管内阻滞。在停用华法林治疗后的1~3天内，尽管INR降低（提示Ⅶ因子活性恢复），但凝血功能状态（主要反映Ⅱ和Ⅹ因子水平）可能不足以完成止血过程。在INR恢复到正常范围内之前，Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ因子可能无法恢复至正常水平。建议术前必须停止抗凝治疗（最好计划手术前5天），并且在开始椎管内阻滞前确保INR恢复正常（1B级）。 建议不要同时使用影响出、凝血功能的其他药物，包括阿司匹林和其他NSAIDs、噻吩并吡啶、UFH和LMWH，尽管此类药物不会影响INR数值，但会增加接受口服抗凝剂治疗患者的出血风险（1A级）。 对于药物反应可能增强的患者，建议华法林减量（1B级）。 手术前接受华法林初始剂量的患者，如果首次给药超过24小时或连续使用第二剂口服抗凝剂，建议在进行神经阻滞前评估INR（2C级）。 在硬膜外镇痛期间接受小剂量华法林治疗的患者，建议每天监测INR（2C级）。接受华法林治疗的患者进行硬膜外镇痛时，应常规进行针对感觉和运动功能的神经系统监测。为了不影响神经系统评估，建议根据感觉和运动阻滞的程度来制定镇痛药物的使用浓度及给药方式（1C级）。 术后才开始使用华法林进行血栓预防者，建议在INR低于1.5时拔除椎管内导管。虽然给予华法林12至24小时后拔出硬膜外导管似乎不会引起出血风险的增加，但48小时内拔除硬膜外导管仍存在血肿风险。 对于INR大于1.5但小于3的患者，仍未明确INR延长与出血风险之间的相关性。建议根据INR和华法林治疗持续时间确定，谨慎地留置导管（2C级）。 在INR大于3的患者中，建议在留置椎管内导管期间减少华法林剂量（1A级）。目前尚无椎管内导管留置持续输注期间用药方案及拔出椎管内导管时机的明确建议（2C级）。 建议在拔除导管后至少24小时内持续进行神经系统评估（2C级）。 （五）抗因子Ⅹa抑制剂的围术期管理 1.抗因子Ⅹa抑制剂的药理学（详见表5） 2.口服抗因子Ⅹa制剂治疗患者进行蛛网膜下腔和硬膜外麻醉的风险 (1)接受利伐沙班治疗患者发生椎管内血肿的危险 患者接受利伐沙班治疗进行椎管内麻醉的相关临床资料较少，产品说明书指出接受利伐沙班治疗的患者接受椎管内麻醉或腰穿，有出现硬膜外或脊髓血肿的风险，但是，未见相关风险因素或发生频率的详细报道。如果考虑在接受预防剂量利伐沙班（≤10mg/d）治疗的患者中实施神经阻滞，椎管内穿刺和（或）置入/拔出导管应在最后一次口服利伐沙班后的22~26小时实施。对于Ccr50ml/min和（或）口服剂量10mg/d的患者，时间间隔应延长至44~65小时。使用特异性针对利伐沙班校准的显色抗因子Ⅹa测定法可记录残余抗凝剂活性。但是，尽管抗因子Ⅹa活性为零时进行椎管内阻滞似乎是“安全的”，但椎管内阻滞可接受的剩余抗因子Ⅹa活性水平仍然未知。应在椎管内穿刺或导管拔出后6小时给予利伐沙班的术后第一剂或下一剂量。 （2）接受阿哌沙班治疗患者发生椎管内血肿的危险 进行神经阻滞时，应在口服最后一剂预防剂量的阿哌沙班（2.5mg/d）后至少26~30小时再进行椎管内穿刺和（或）置入/拔出导管。对于使用5mg/d的剂量和（或）血清肌酐≥1.5mg/dl、年龄≥80岁或体重≤60kg的患者，最后一次用药与进行椎管内穿刺的时间间隔应延长至40~75小时。使用针对阿哌沙班校准的显色抗因子Ⅹa测定可检测残余阿哌沙班活性。 （3）接受依度沙班治疗患者发生椎管内血肿的危险 应谨慎考虑在使用依度沙班治疗的患者中使用椎管内麻醉。最后一剂预防剂量的依度沙班（≤30mg/d）和随后的椎管内穿刺和（或）置入/拔出导管之间至少应有20~28小时的时间间隔（2个半衰期）。如果剂量较高（30mg/d）和（或）Ccr降低至49ml/min以下，体重≤60kg，和（或）伴随使用P糖蛋白（P-gp）抑制剂患者，应保证40~70小时（4~5个半衰期）以上的时间间隔。可以使用针对依度沙班校准的显色抗因子Ⅹa测定，排除可能残留的依度沙班活性。与其他新型口服抗凝剂一样，进行椎管内穿刺的依度沙班残留活性的可接受水平仍未确定。 3.口服抗因子Ⅹa制剂患者的麻醉管理建议 (1)接受利伐沙班治疗患者的麻醉管理 建议在神经阻滞前72小时停用利伐沙班。如果小于72小时，应考虑检测利伐沙班或抗因子Ⅹa活性水平，但是目前尚未明确可行椎管内穿刺的残留利伐沙班活性水平（2C级）。 建议术后在给予第一次利伐沙班治疗前6小时拔除椎管内导管（2C级）。 建议拔出硬膜外导管的时间应距离末次使用利伐沙班至少22~26小时，或者在拔除导管前使用抗因子Ⅹa检测评估利伐沙班的残留情况。 （2）接受阿哌沙班治疗患者的麻醉管理 建议在神经阻滞前72小时停用阿哌沙班。如果小于72小时，考虑检测阿哌沙班或抗因子Ⅹa活性水平，但是目前尚未明确可行椎管内穿刺的残留阿哌沙班的活性水平（2C级）。 建议在给予术后第一次剂量前6小时拔除椎管内导管（2C级）。 建议拔出硬膜外导管的时间应距离末次使用阿哌沙班至少26-30小时，或者在拔除导管之前使用校准的抗因子Ⅹa测定评估阿哌沙班的残留情况（2C级）。 （3）接受依度沙班治疗患者的麻醉管理 建议在神经阻滞前72小时停用依度沙班。如果小于72小时，考虑检查依度沙班或抗因子Ⅹa活性水平，但是目前尚未明确可行椎管内穿刺的残余依度沙班活性水平（2C级）。 建议给予术后第一次剂量前6小时拔出椎管内导管（2C级）。 建议拔出硬膜外导管的时间应距离末次使用依度沙班至少20~28小时，或者在拔出导管之前使用校准的抗因子Ⅹa测定评估依度沙班的残留情况（2C级）。 （六）直接凝血酶抑制剂的围术期管理 1.直接凝血酶抑制剂的药理学（详见表6） 2.直接凝血酶抑制剂治疗患者发生椎管内血肿的风险 （1）肠外凝血酶抑制剂治疗患者发生椎管内血肿的危险 尽管接受过凝血酶抑制剂的患者尚无发生与椎管内麻醉相关的椎管内血肿的报道，但曾有自发性颅内出血事件的报道。由于缺乏相关信息，且此类药物的批准应用范围较窄（通常只用于HIT患者，使用治疗水平的抗凝剂），因此接受此类药物治疗的患者不适合进行椎管内阻滞。 （2）口服凝血酶抑制剂（达比加群）治疗患者发生椎管内血肿的危险 达比加群和椎管内麻醉之间相关性的经验有限，所有患者均没有留置硬膜外导管。有关达比加群的研究中，约70%的患者使用了椎管内阻滞，但均在术后，且拔出硬膜外导管后至少2小时才给予达比加群，即大多数患者达比加群首次使用前4~6小时已拔出硬膜外导管。如果硬膜外导管留置用于术后镇痛，则不推荐使用达比加群。 尽管截至年11月，未见关于接受达比加群治疗的患者出现椎管内麻醉后脊髓/硬膜外血肿的报道，但目前尚不建议使用椎管内麻醉（导管留置）。对于接受达比加群治疗的患者，应慎重考虑使用神经阻滞。 3.直接凝血酶抑制剂的围术期管理建议 (1)接受肠外凝血酶抑制剂（地昔卢定、比伐卢定和阿加曲班）患者的麻醉管理 接受肠外凝血酶抑制剂的患者，不建议采用椎管内穿刺技术（2C级）。 (2)接受达比加群治疗患者的围麻醉期管理 达比加群的代谢对肾排泄功能高度依赖（80%）。应注意的是，因为肾功能可能在围术期进一步受损，因此术前Ccr可能会高估实际肾功能。 建议在神经阻滞前小时停用达比加群。然而，对于已明确肾功能，且没有出血的其他危险因素（例如，年龄65岁、高血压、同时服用抗血小板药物），则可考虑更细化的分级方法。 1）建议对于Ccr达到80ml/min或更高的患者达比加群停用72小时。如果小于72小时，考虑在进行椎管内穿刺前检查稀释凝血酶时间（dilutedthrombintime,dTT）或蝰蛇毒凝血时间（ecarinclottingtime,ECT），以明确残留达比加群的水平，但尚未明确其可接受的活性水平（2C级）。 2）建议达比加群在Ccr为50~79ml/min的患者中停用96小时。如果小于96小时内进行椎管内穿刺者，应考虑检查dTT或ECT。尚未明确可行椎管内穿刺的残留达比加群的活性水平（2C级）。 3）建议在Ccr在30~49ml/min的患者中停用达比加群小时。考虑在小于小时内进行椎管内穿刺者应检查dTT或ECT。尚未明确可行椎管内穿刺的残留达比加群的活性水平（2C级）。 4）建议不要在Ccr小于30ml/min的患者中使用神经阻滞技术（2C级）。 5）建议在术后给予第一次剂量前6小时拔除椎管内导管（2C级）。 6）如果意外在椎管内留置了导管，建议在末次使用达比加群34~36小时后拔出，或在拔出导管前评估dTT或ECT（2C级）。 （七）纤维蛋白溶解和溶栓治疗药物的围术期管理 1.纤维蛋白溶解药物/血栓溶解药物的药理学（详见表7） 2.溶栓治疗相关的自发性椎管内血肿和椎管内麻醉相关的椎管内血肿 目前，在接受纤维蛋白溶解/溶栓治疗的患者中尚无涉及区域阻滞麻醉的高质量研究。大多数已发表的文献涉及溶栓治疗后发生的自发性脊髓或硬膜外血肿。近期有个案报告提示，心肌梗死的患者接受溶栓治疗后，在所有脊柱水平——颈椎、胸椎和腰椎均有出血的发生。 3.接受溶栓治疗患者的麻醉管理建议 接受纤维蛋白溶解/溶栓药物治疗的患者有发生严重出血事件的风险，特别接受开放手术的患者。应权衡这些药物对止血功能的影响，以及引起自发性颅内出血和脊柱出血的潜在风险，特别是合并使用肝素和（或）抗血小板药物时，出血风险将大大增加。 需要接受溶栓治疗的患者，建议对患者近期腰穿史、椎管内（硬膜外、蛛网膜下腔）麻醉史、经椎间孔硬膜外激素类注射（epiduralsteroidinjection,ESI）治疗史进行追踪核查，对高危患者应进行神经功能监测。根据溶栓药物说明书中列举的禁忌证，对不可压迫的血管，在穿刺后10天内应避免使用该类药物（1A级）。 在接受纤维蛋白溶解和溶栓药物治疗的患者中，除极其特殊情况外，不建议行椎管内麻醉（1A级）。 当前证据尚不能明确停用此类药物后，可行椎管内穿刺的时间间隔。建议进行椎管内穿刺前应停药48小时，且确保凝血功能检查（包括纤维蛋白原）正常（2C级）。 在接受纤维蛋白溶解和溶栓治疗期间，或治疗后短时间内需接受神经阻滞的患者，建议在适当的时间间隔内（不超过2小时）持续进行神经功能监测。如果接受纤维蛋白溶解和溶栓治疗的患者同期正在进行硬膜外导管持续输注药物或连续周围神经阻滞，建议输注对感觉和运动功能影响最小的药物，以便评估神经功能（1C级）。 对于椎管内置管持续输注药物过程中意外地接受纤维蛋白溶解和溶栓治疗的患者，尚不明确拔除椎管内导管的最佳时机。建议监测纤维蛋白原水平，以评估确定是否存在残余溶栓效应和拔除导管的最佳时机（2C级）。 四、中草药疗法 外科患者应用广泛中草药。大多数患者不会自愿提供有关使用中草药的信息。由于可能发生相互作用和生理改变，围手术期中草药使用相关的发病率和死亡率可能被低估。这些药物包括大蒜、银杏和人参，已有研究证实人参和华法林之间存在潜在相互作用。 尽管中草药广泛使用，但很少有关于其药效及对外科患者疗效（或副作用）的临床对照试验以及相关研究结果。尽管接受中草药治疗的患者手术出血或椎管内血肿发生率并没有显著增加，但缺乏关于中草药治疗与其他抗凝治疗同期使用对患者结局影响的数据。同时使用影响凝血机制的其他药物，如口服抗凝剂或肝素，可能会增加患者出血并发症的风险。因此，通常建议在手术期间停用此类药物，但如果患者没有停药，单独应用时，也没有充分理由不予椎管内阻滞或取消手术。 患者接受中草药疗法的麻醉管理建议 单独使用中草药不会增加椎管内穿刺出血的风险。建议无需强制停用此类药物，对使用此类药物的患者可进行局部麻醉技术（1C级）。 五、实施区域麻醉前常用抗栓药物停用及再次用药时间 药物 阻滞前需停药时间 拔管前需停药时间 椎管内留置导管期间用药 阻滞后/拔管后恢复用药时间 抗凝血酶药 普通肝素静脉治疗剂量 普通肝素皮下低剂量预防 普通肝素皮下高剂量预防 普通肝素皮下高剂量治疗 LMWH皮下QD低剂量预防 LMWH皮下BID低剂量预防 LMWH皮下高剂量治疗 华法林口服 磺达肝癸钠预防 磺达肝癸钠治疗 利伐沙班口服低剂量预防 （CrCl50ml/min） 利伐沙班口服高剂量治疗 （CrCl50ml/min） 阿哌沙班口服低剂量预防 （非高龄低体重肾功不全） 阿哌沙班口服高剂量治疗 （高龄、低体重、肾功不全） 比伐卢定 阿加曲班 达比加群口服预防/治疗 （CrCl80ml/min） （CrCl50-79ml/min） （CrCl30-49ml/min） （CrCl30ml/min） 4~6h且APTT正常 4~6h且APTT正常 12h且APTT正常 24h且APTT正常 12h 12h 24h 4-5d且INR≤1.4 36~42h 避免 22~26h 方可实施， 44~65h推荐停药72h 26~30h 方可实施， 40~75h推荐停药72h 不推荐使用 不推荐使用 72h 96h方可实施 h 不推荐使用 4~6h且APTT正常 4~6h且APTT正常 尚未建立标准 尚未建立标准 12h，术后第一剂穿刺置管后12h应用 12h，术后第一剂穿刺置管后12h应用 24h，术后非高出血风险24h恢复，高出血风险48-72h恢复 INR≤1.4时拔除，给药12-24h内拔除，但48h内仍有风险 无推荐 无推荐 22~26h 44~65h 25~30h 40~75h 不推荐 不推荐 在末次使用34~36h后拔除导管，拔除前评估dTT或ECT 谨慎 没有禁忌 谨慎 谨慎 谨慎 谨慎 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 1h 1h 无明确标准 无明确标准 4h 4h 4h 立即恢复，24h内监测神经功能 6~12h 12h 6h 6h 6h 6h 不推荐 不推荐 6h 6h 6h 抗血小板药物 阿司匹林（无联合用药） 氯吡格雷（波立维） 普拉格雷 替卡格雷 噻氯匹定（抵克力得） 替格瑞洛 替罗非班 依替巴肽 阿昔单抗 双嘧达莫 无需停药 5~7d 7~10d 无明确推荐 10d 5~7d 4~8h且PLT功能正常 4~8h且PLT功能正常 24~48h且PLT聚集正常24h 无特殊要求 无负荷量可留置 不应留置导管 不应留置导管 无负荷量可留置 不应留置导管 无明确推荐意见， 建议术后用药开始 前拔除 无明确推荐意见，建议术后用药开始前拔除 无禁忌 留置1~2d拔除 不推荐 不推荐 留置1~2d拔除 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐 无禁忌 无禁忌 无负荷量拔除 后即刻可以使 用；有负荷量 6h后开始 无负荷量即刻 有负荷量6h后 6h 6h 6h 6h 纤溶药物 纤维蛋白溶解/溶栓药物 阿替普酶，阿尼普 瑞替普酶，链激酶 48h 48h 没有明确建议，监测 没有明确建议，监测 谨慎 不推荐 10d 10d 中草药 大蒜、银杏、人参 无需停药 无禁忌 无禁忌 六、血液学指标与区域阻滞麻醉的实施 （一）手术及椎管内麻醉对血凝的要求 实验室检查 正常值 低危 需进一步个体评估 避免手术及椎管内麻醉的实施 INR 0.8～1.2 ≤1.4 1.41～1.7 ≥1.7 APTT 28～42s 正常值上限 超过正常值1～4s 超过正常值4s PLT ～×/L 80×/L 50～80×/L ≤50×/L （二）血液系统疾病与区域阻滞麻醉的实施 疾病种类 术前准备合格标准 血友病及相关凝血障碍 对于未纠正的凝血障碍，应请血液科会诊，补充凝血因子纠正凝血功能障碍，术前48小时须测定缺乏的凝血因子水平。 拟行较大型手术前，应将Ⅷ因子活性提高至正常水平的60%，心血管、颅内手术应提高至%；IX因子活性应达正常水平的60%以上，老年骨折手术推荐执行心血管、颅内手术术前准备标准。 禁忌外周神经阻滞及椎管内麻醉。但有维持正常Ⅷ因子成功行区域阻滞的案例，需视病情及手术等综合因素确定。 血小板异常 术前需补充血小板至50×，对大手术及有出血倾向患者选用全身麻醉。一般认为特发性血小板减少性紫癜或单纯血小板减少等确定血小板功能正常且无自发出血倾向的患者，血小板计数80×可行区域阻滞麻醉，50×可行深部神经阻滞，但因其血肿风险明显增大，需综合考虑制定个体方案。 贫血 根据贫血病因对症治疗至病情稳定，对血红蛋白在80～g/L的患者围术期根据患者心肺代偿功能、出血情况、有无代谢率升高等因素决定是否输血。对于存在缺血性心脏病的患者，应输血使HCT达29%～34%；对于血红蛋白80g/L，术前有症状的难治性贫血（铁剂、叶酸和维生素B12治疗无效、心功能Ⅲ-Ⅳ级）、血红蛋白低于80g/L并伴有胸痛或体位性低血压等症状的患者，须输血治疗。 白血病 白血病患者谨慎行择期手术，必要时血液科协助诊治。 红细胞增多症、淋巴瘤、溶血性疾病等其他疾病 请相关科室会诊协诊。 七、抗血小板/抗凝血治疗患者周围神经阻滞实施的注意事项 1.深部外周神经阻滞，穿刺部位靠近无法压迫的大血管，应参照椎管内阻滞的停药时间； 2.腰丛阻滞存在发生腹膜后血肿和死亡的报道； 3.周围神经阻滞出血的危险高于阻滞相关神经并发症； 4.超声应用可能更有优势，但不能完全避免穿刺出血及血肿的发生； 5.及时发现潜在的出血、血肿、神经压迫，应及时处理。 表1.抗血小板药物药理学 药物分类 非甾体类抗炎药 血小板P2Y12受体抑制剂 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 PDEIIIA抑制剂 双嘧达莫 噻吩并吡啶衍生物 非噻吩吡啶类 代表药物 阿司匹林 其他：布洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛、塞来昔布 氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷 替格瑞洛、坎格瑞洛 阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班 西洛他唑 潘生丁 药理学 不可逆地抑制血小板COX合成，阻止TXA2的合成，及抑制TXA2诱导的血小板聚集。理论上，小剂量阿司匹林较高剂量阿司匹林更为有效地抗栓，低剂量阿司匹林(60~mg/d)抑制血小板COX，而较大剂量(1.5~2g/d)会通过抑制前列环素(一种有效的血管舒张剂和血小板聚集抑制剂)的产生，导致异常的血栓形成。 通过抑制ADP诱导的血小板聚集发挥作用。噻吩并吡啶也会干扰血小板-纤维蛋白原结合和随后的血小板-血小板相互作用。必须通过肝CYP系统进行代谢活化，产生抑制血小板P2Y12受体的活性代谢产物，其临床效应呈现时间和剂量依赖性。 与噻吩并吡啶不同，替格瑞洛完全但可逆地抑制ADP诱导的血小板活化。替格瑞洛还直接作用于P2Y12受体并且无需CYP的生物转化。 坎格瑞洛是一种可逆的静脉使用的非噻吩并吡啶类P2Y12抑制剂。当患者未接受另一种P2Y12抑制剂治疗或未给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂时，被指定为PCI的辅助用药，以降低患者围术期心肌梗死、再次冠状动脉血运重建和支架内血栓形成的风险。 通过影响血小板-纤维蛋白原和血小板-血管性血友病因子的结合抑制血小板聚集。由于纤维蛋白原和vonWillebrand因子具有多个结合位点，可结合多个血小板，导致交联和血小板聚集。相反，GPⅡb/Ⅲa受体的拮抗，阻断了血小板聚集的终末共同途径。 西洛他唑对PDEⅢA产生选择性抑制，导致血小板聚集的可逆性抑制。西洛他唑由于其血管舒张特性而用于外周动脉血管疾病（血管管壁肌肉也含有PDEⅢA）。 双嘧达莫（潘生丁）是一种具有血管扩张作用和抗血小板特性的嘧啶吡啶类衍生物。 临床常用剂量 用于预防心肌梗死、中风或血管性死亡的阿司匹林最佳剂量为75~mg/d 氯吡格雷非负荷剂量为75mg/d，负荷剂量为~mg 替格瑞洛的负荷计量为mg。 坎格瑞洛的剂量是30μg/kg推注，然后是每分钟4μg/kg的输注。 阿昔单抗单纯静脉注射：0.25mg/kg；静注加静滴：先静注0.25mg/kg，继之以10μg/min的速度维持12h。依替巴肽推荐剂量为μg/kg，静注，然后以2μg/（kg·min）静滴。替罗非班起始30分钟滴注速率为0.4μg/kg/min，起始输注量完成后，继续以0.1μg/kg/min的速率维持滴注术前与阿司匹林、氯吡格雷（负荷剂量或维持剂量）及低分子肝素(依诺肝素)联用。 口服，一次mg，Bid。 口服，一次25~50mg，Tid，饭前服用。 对血小板功能的影响 阿司匹林摄入后，血小板功能恢复情况受血小板寿命的影响； 其他非甾体类镇痛药产生血小板功能短期抑制，在3天内恢复正常； 对于布洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛等短效NSAIDS，24小时后对血小板聚集的抑制作用恢复正常，6小时后恢复50％以上； 塞来昔布主要抑制COX-2，COX-2是一种在血小板中不表达的诱导酶，因此塞来昔布不会引起血小板功能障碍。 对于剂量为75mg/d的氯吡格雷，在7天内达到稳定状态，而使用~mg负荷剂量可在2~15小时内达到稳态。 普拉格雷通常以负荷剂量给药，在使用1小时内导致50％的血小板聚集抑制。与氯吡格雷相比，普拉格雷起效更快，作用更强，抗血小板作用更一致。噻吩并吡啶和阿司匹林的联合使用可能导致出血事件的风险增加。 替格瑞洛负荷剂量后，在30分钟内起效，而在2小时内达到最大效果。替格瑞洛与阿司匹林联合应用于急性冠脉综合征。阿司匹林维持剂量大于mg时可降低替格瑞洛的有效性。 坎格瑞洛起效快，作用消除快。其抗血小板作用在2分钟内起效，并抑制95％~％的血小板聚集。血浆半衰期为3至6分钟，血小板功能恢复快，80％和90％的样本分别在60分钟和90分钟内恢复。当输注坎格瑞洛时，氯吡格雷和普拉格雷都不再起作用，因为它们的代谢物结合位点被坎格瑞洛占据，因而不能与受体结合。 替格瑞洛具有与坎格瑞洛不同的结合位点。 应用于急性冠脉综合征（有或无PCI）治疗，通常与阿司匹林和肝素联合给药。禁忌证为4~6周内的手术史。 停药后血小板聚集恢复正常的时间为8小时（依替巴肽，替罗非班）至24~48小时（阿昔单抗）。血小板减少症是一种常见的不良反应，停药后血小板计数通常恢复。 西洛他唑对PDEⅢA产生选择性抑制，导致血小板聚集的可逆性抑制。西洛他唑由于其血管舒张特性而用于外周动脉血管疾病。半衰期为11小时，在严重肾损伤患者中延长。活性代谢产物的终末半衰期为21小时。 即释型双嘧达莫（单独使用或与阿司匹林联合使用）的功效尚未确定，新型缓释制剂比阿司匹林在预防中风方面可能更有效，然而，阿司匹林和缓释潘生丁联合应用的出血并发症风险高于氯吡格雷。双嘧达莫的终末清除半衰期为10小时。 推荐意见 椎管内阻滞麻醉时，单独应用NSAIDs不会增加椎管内血肿的风险 患者接受择期手术并且不需要抗血小板作用，则应停用噻氯匹定10~14天，停用氯吡格雷和普拉格雷5天。 替格瑞洛可逆性的抗血小板效应可以提高围术期安全性。应在术前至少5天停用替格瑞洛。在欧洲，替格瑞洛的说明书建议在择期手术前7天停用。 坎格瑞洛可以用作桥接治疗。在停用坎格瑞洛后再给予氯吡格雷和普拉格雷，而替格瑞洛可以在坎格瑞洛输注期间或停药后即刻给予。 在使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂治疗期间，建议应尽量减少穿刺和对穿刺部位进行检测。 择期手术应在阿昔单抗停药24~48小时后实施，在依替巴肽或替罗非班停药后4~8小时实施。在阿昔单抗给药后12小时内进行手术很可能需要输注血小板。 有病例报告在西洛他唑治疗的情况下，硬膜外导管拔出后出现了脊髓出血及椎管内血肿。建议包括椎管内阻滞应在最后一次西洛他唑使用后2个消除半衰期（42小时）后进行，以及在椎管内导管置入/拔出后至少5小时使用下一剂量。 没有数据支持围术期停用双嘧达莫。然而，双嘧达莫和阿司匹林的联合应用可能会增加出血风险。有神经阻滞时出现了严重血肿的报道。 表2.普通肝素的药理学 代表药物 普通肝素(unfractionatedheparin,UFH) 药理学 肝素的抗凝作用主要存在于肝素分子中独特的五糖分子结构，肝素以高亲和力与抗凝血酶结合，肝素五糖与抗凝血酶的结合会加速肝素的抗凝作用，加速其使凝血酶（因子Ⅱa）、因子Ⅹa和因子Ⅸ失活的能力。UFH的抗凝活性取决于具有五糖链肝素分子的数量和含有五糖序列分子的大小。大分子量肝素将抑制因子Ⅱa和Ⅹa；小分子量肝素仅抑制因子Ⅹa。静脉内注射肝素即刻产生抗凝活性，而皮下注射后将出现1至2小时的作用延迟。肝素的抗凝作用存在剂量依赖性及分子大小依赖性，随着剂量增加肝素的抗凝活性非线性增加。肝素的生物半衰期在使用25U/kg静脉注射时为30分钟，增加到U/kg静脉注射时为60分钟，U/kg静脉注射时为分钟。皮下注射途径生物利用度降低，因而皮下注射途径使用肝素的剂量高于静脉注射途径。 临床常用剂量 术中肝素化通常是在手术期间静脉注射至U肝素； 体外循环肝素化的用法是：肝素起始用量为2~3mg/kg，ACT时间由80~s延长为~s，转机45分钟追加肝素1/3量，停止转流后用鱼精蛋白对抗肝素，使用剂量为3~4mg/kg。 使用UFH用于血栓预防者： 皮下注射低剂量UFH：U、一日两次（BID）或一日三次（TID）； 皮下注射高剂量UFH：例如孕妇，单次UFH剂量为~U，BID或每日剂量≤U； 治疗剂量的UFH：例如孕妇，皮下注射单次剂量每剂U或每日U总剂量。 对血凝功能的影响 当以治疗剂量给药时，通常用活化部分凝血酶原时间（activatedpartialthromboplastintime,APTT）监测肝素的抗凝效果。测量肝素及抗因子Ⅹa水平相对于APTT检查提供了更加准确的信息。活化全血凝固时间（activatedclottingtime,ACT）通常用于监测更高剂量的肝素化治疗，如体外循环转机时。 在静脉血栓栓塞（venousthromboembolism,VTE）或不稳定型心绞痛患者治疗期间应使APTT延长至基线值的1.5至2.5倍以达到足够的治疗效果，或肝素水平为0.2~0.4U/ml，或抗因子Ⅹa水平为0.3~0.7U/ml。 低剂量（U）皮下注射肝素预防深静脉血栓形成，不会显著延长大多数患者的APTT，通常不需要监测。然而，在给药后2小时内，某些患者肝素血药浓度可能是不可预测的（存在10倍的变异性）。 特殊事项 肝素抗凝的优点之一是可以用鱼精蛋白快速逆转其作用。每mg鱼精蛋白可以中和U肝素。由于持续吸收，皮下注射肝素的中和可能需要长时间输注鱼精蛋白。在肝素使用超过5天后，部分患者会发生血小板计数下降（肝素诱导血小板减少症，heparininducedthrombocytopenia,HIT）。 表3.低分子肝素的药理学 代表药物 低分子肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH） 药理学 LMWH用于预防和治疗动脉和静脉血栓栓塞。LMWH的生物化学和药理学特性与UFH不同。最主要的区别在于生物半衰期延长和鱼精蛋白不可逆转其药理作用。给药后3至5小时抗因子Ⅹa水平达到峰值。皮下注射后，LMWH的消除半衰期在正常肾功能患者为3~6小时，并且与剂量无关。在严重肾功能不全患者中，抗凝作用显著提高，清除半衰期可能延长至16小时。LMWH治疗时程的延长可能会增强抗因子Ⅹa活性和纤维蛋白溶解作用。 临床常用剂量 预防剂量：依诺肝素30mgBID或40mg每日一次（QD） 桥接方案：依诺肝素的使用方法为1mg/kg每次，12小时一次，或依诺肝素1.5mg/kg每日一次，达肝素钠U/kg每12小时，或达肝素钠U/kg每日一次，或锡扎肝素U/kg每日一次。 对血凝功能的影响 LMWH的抗凝作用可通过抗因子Ⅹa活性水平进行评估。然而，除高剂量（治疗性）应用外，通常不监测抗因子Ⅹa活性。残余抗因子Ⅹa效应的临床意义尚不清楚，仍未明确神经阻滞的安全性与可接受的残余抗因子Ⅹa水平之间的关联。 不同种类的LMWH在生物化学和药理学特性上都存在不同，包括分子量、抗因子Ⅱa和抗因子Ⅹa活性以及血浆半衰期。然而，没有高质量研究对比一种LMWH与另外一种LMWH的疗效和安全性，目前无法推荐某一种特异性的LMWH优于另一种。 特殊事项 虽然普通肝素的抗凝作用可被等摩尔剂量的鱼精蛋白中和，但由于鱼精蛋白与LMWH结合率较低，因而只有LMWH的抗因子Ⅱa的活性可完全被鱼精蛋白拮抗，而抗因子Ⅹa活性不会被完全中和。使用鱼精蛋白拮抗后，抗因子Ⅱa和抗因子Ⅹa活性在3小时后可能会被逆转。 表4.华法林药理学 代表药物 华法林 药理学 包括华法林在内的口服抗凝剂，通过干扰维生素K依赖的凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅱ（凝血酶）合成来发挥其抗凝作用。华法林起效依赖于大量无生物活性的凝血因子及凝血因子的半衰期。每种因子保持40％的活性水平足以维持正常或接近正常的止血能力，如果任何凝血因子的水平降至基线的20％~40％，则可能出现出血。 由于个体差异，治疗初期抗凝检测差异很大，女性和老年人对华法林更加敏感。肾功能不全和华法林应答增强相关。药物相互作用可加强华法林的抗凝作用，包括同时使用抗血小板药物、肝素和LMWH。CYP2C9和（或）VKORC1基因变异患者存在抗凝效果增强的风险。 临床常用剂量 差异较大。口服第一日0.5~20mg，次日起用维持量，每日2.5~7.5mg。 成人常用量:一日10mg，连服3日。最初1-2日的凝血酶原活性，主要反映短寿命凝血因子Ⅶ的消失程度，这时的抗凝作用不稳定。约3日后，因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ均耗尽，才能充分显示抗凝效应。凝血酶原时间也更确切反映维生素K依赖性凝血因子的减少程度，可据此以确定维持量。 对血凝功能的影响 在华法林治疗初期，PT主要反映因子Ⅶ的减少，其半衰期约为6小时。单次剂量后，虽然有足够的因子存在，但国际标准化比值（internationalnormalizedratio,INR）可能显著延长。停用华法林需要使INR正常化，以确保所有凝血因子的活性都充分恢复至正常水平。 建议在华法林治疗中断期间桥接方法：低血栓栓塞风险患者不进行桥接治疗，而高风险患者需接受桥接治疗，中等风险患者进行个体化评估后再决定。 特殊事项 当INR升高而无严重出血时，可用口服维生素K逆转华法林作用。当出现严重出血时可静脉注射维生素K。当存在威胁生命的出血时，重组的活化Ⅶa因子、包含因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ3种因子的凝血酶原复合物（prothrombin
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