评论：在1b/2期试验中，venetoclax最佳耐受剂量为mg联合LDAC，以及mg联合HMA（阿扎胞苷或地西他滨）。更高的剂量与高频率发生细胞恢复延迟、导致停药有关。在最初的试验中TLS发生率很少，可能是要求减轻TLS策略所致，以及可能venetoclax在髓系本身就比淋巴肿瘤发生TLS的风险低。尽管TLS在临床试验中不常见，但这是通过实施减轻TLS风险的实践来获得的（看表4）。我们发现，高白细胞患者，尤其出现venetoclax敏感的NPM1和/或IDH突变的患者，给予venetoclax为基础的方案可能导致危及生命的TLS，应该延迟给药，直至有效的细胞减少（表4）。

Venetoclax联合HMA或LDAC可能诱导严重的骨髓抑制，导致严重的和长期的细胞减少。管理要求停药、延迟给药、给药时间缩短和其他支持治疗等联合措施（见表4）。在第一个疗程中，我们建议第21-28天做骨髓评估。在原始细胞被清除的情况下（＜5%），可以停用venetoclax，如果持续严重的中性粒细胞减少可以给予G-CSF，以帮助造血恢复。可能几次G-CSF给药就恢复了。如果使用了对CYP3A4有抑制活性的预防性药物，如一定的氟喹诺酮类（环丙沙星）或唑类抗真菌药物，则必须调整venetoclax剂量（见表4）。获得缓解之后，如果观察到长时间的4级中性粒细胞减少和/或血小板减少，有必要进一步停用venetoclax、随后疗程剂量时间缩短和/或减少HMA剂量，从而获得最佳的耐受剂量，就如同我们举的例子那样。尽管不同的减量策略的效果从没有比较过，但是我们发现，每个疗程venetoclax给药时间减少至14-21天通常是有必要的，以预防反复的长时间细胞减少（见表4）。

尽管venetoclax联合方案可能在某些患者中会产生持续的反应，但是该病例体现了与临床进展有关的克隆演变的可能。复发时发现出现新的或增高水平的激酶突变（如FLT3-ITD）或突变的TP53。因此，在治疗失败的时候，重复分子评估可能有助于鉴定潜在的可作用的靶点。

相反，出现NPM1和或IDH突变可能更容易发生持久缓解。在老年患者单用阿扎胞苷时，历史上NPM1突变的AML反应率据报道是36%，中位OS与野生型NPM1患者没有明显的差异。对于NPM1突变的患者，venetoclax联合LDAC/HMA的CR/Cri率为93%，在一些病例中无复发生存超过了4年。我们已经观察到，NPM1可测量的微小残留清除在一些患者中维持2年以上。因此，对于NPM1突变的AML患者，我们建议venetoclax为基础的治疗作为健康欠佳的老年患者的治疗选择。

表4.我们建议venetoclax给药的总结

问题

管理

靶向药物剂量

Venetoclaxmg/d×28d+阿扎胞苷75mg/m2D1-7或地西他滨20mg/m2/日D1-5SC或IV；或

Venetoclaxmg/dx28d+LDAC20mg/m2/日D1-10SC

肿瘤溶解综合征的预防

鉴定TLS高危患者：WBC25x/L,尿酸7.5mg/dL(mol/L)以上，肌酐在1.4mg/dL(mol/L)以上；

TLS高风险患者应该住院，至少住到完成爬坡剂量；

开始口服venetoclax之前：

高白细胞患者，开始羟基脲或固定剂量ara-C，e.g.-0mg/日IV，直至WBC25x/L，再开始使用venetoclax。

提前给予水化和排尿酸药物预防TLS，根据机构实践纠正血钾、无机盐和尿酸。

对于一些分子定义的对venetoclax高度敏感的AML亚型，例如新诊断的NPM1和IDH突变，我们注意到TLS甚至可能发生在WBC25x/L的患者中。这样的患者应该小心监测、即使发现快速的血细胞减少和早期开始的严重的高钾血症。在这种病例中，我们考虑降低WBC10x/L，在venetoclax治疗前降低TLS风险。

分步递加初始的venetoclax剂量：mgD1,mgD2,mgD3(对于HMA),mgD4(对于LDAC)；

用药前（＜4h）监测TLS并发症，每次递加剂量之后6-8h再次监测，直到异常的生化正常化。

最佳的venetoclax给药

餐后30min内口服venetoclax，喝~1杯水；

如果使用HMA，考虑止吐预防（例如昂丹司琼）；

开始venetoclax之前，患者应该至少3天排泄抑制CYP3A4活性的药物、以及葡萄柚汁、塞维利亚橘和杨桃。应该避免CYP3A4诱导剂。在联合CYP3A4抑制剂之前，Venetoclax爬升剂量应该达到mg。对于联合中度的CYP3A4抑制剂（例如环丙沙星，氟康唑或异氟康唑），venetoclax每日剂量减少50%（例如从mg到mg）。如果使用强CYP3A4抑制剂（例如伏立康唑或泊沙康唑），我们建议每日venetoclax剂量减少至少75%（例如，从mg到mg）。药代动力学研究已经显示，当同时使用每日泊沙康唑mg的时候，venetoclax每日50mg与没有泊沙康唑的venetoclax每日mg最相似。因此，当同时给予CYP3A4抑制剂的时候，患者出现venetoclax相关不良事件（例如中性粒细胞减少），应该考虑venetoclax剂量进一步减少至50mg。

预防感染

这些方案中出现严重和持续的中性粒细胞减少是常见的，即使在获得缓解后；

出现4级中性粒细胞减少（0.5x/L）的患者，根据机构实践进行抗真菌预防。如果使用CYP3A4抑制剂（如环丙沙星和/或唑类抗真菌药物），要求venetoclax剂量调整（见最佳的venetoclax给药）；

对于有高风险并发症的选择患者，或社会支持网络不足以完全门诊管理的患者，考虑住院治疗直至血细胞恢复。

治疗相关的中性粒细胞减少可能发生于疗程的后半部分，G-CSF治疗后很快恢复。

管理骨髓抑制

在D21-28天时做诱导后骨髓评估。如果存在过多的原始细胞，开始下一个疗程，不要中断给药。

如果骨髓原始细胞5%，停用venetoclax，当至少部分血液恢复（HR）时开始下一个疗程（中性粒细胞≥0.5x/L和血小板≥50x/L）。如果中性粒细胞0.5x/L，可以使用G-CSF以加速中性粒细胞恢复。

在以后的疗程中（对于骨髓原始细胞＜5%的患者），至少每周监测血细胞计数一次。如果治疗相关的4级中性粒细胞减少持续＞7天，或患者出现严重的并发症，中断venetoclax，并开始G-CSF治疗，直至中性粒细胞恢复。

我们不会减少venetoclax的剂量去管理骨髓抑制。

因中性粒细胞减少和/或血小板减少而停用venetoclax后，如果HR超过14天，随后的疗程考虑减少venetoclax时间。可以考虑以下减量步骤：28d→21d→14d。如果骨髓细胞数是15-30%，考虑HMA剂量强度减少50%，或者在临床有反应的情况下HR延迟或没有HR，如果细胞数15%，HMA剂量减少到33%。

对于由于中性粒细胞减少而反复延迟给药的患者，HMA（D8）或LDAC（D11）后可以考虑预防性G-CSF。

肝损害的患者

严重肝损害的患者（Child-PughC），减少venetoclax剂量为50%。

肾功能损伤的患者

如果GFR30mL/min，venetoclax不需要调整剂量；

如果GFR30mL/min，关于venetoclax的药代动力学的文献还不存在。

什么时候停止治疗？

VEN联合中位反应时间是1-2个疗程。如果3-4个疗程后没有明显的原始细胞减少或血液反应，如果存在可替代的选择方案，考虑停止治疗。

与预后有关的标志

出现NPM1和/或IDH突变与临床缓解高发生率相关；

信号突变，特别是FLT3-ITD，和/或双等位TP53突变可能在复发时出现。

本文译自：HowItreatacutemyeloidleukemiaintheeraofnewdrugs