血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)是血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF)裂解酶ADAMTS13活性严重减低引起的血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy,TMA)。其特征为小血管内产生富血小板血栓，引起血小板减少、微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia,MAHA)，有时还会引起器官损伤。TTP是一种医疗急症，如果不立即开始适当治疗，通常可致命。如果进行适当治疗，生存率可能达到90%。TTP可为获得性或遗传性，获得性TTP由ADAMTS13严重缺乏(如活性正常活性的10%)且存在ADAMTS13抑制因子(自身抗体)引起，遗传性TTP由ADAMTS13遗传突变引起。

获得性血栓性血小板减少症

流行病学—基于俄克拉荷马TTP-HUS登记系统的数据，成人中获得性TTP的年发病率约为3例/万。获得性TTP的中位诊断年龄为41岁，年龄范围较广(9-78岁)。

获得性TTP中的血小板减少被认为是由血小板在微血栓中沉积引起的；严重血小板减少很常见。有时可见出血，可能由血小板减少、血管损伤和/或组织梗死的综合作用引起。

临床表现:

●首发症状可能包括乏力、呼吸困难、瘀点或其他出血症状。

●神经系统表现—获得性TTP患者中常见神经系统表现，尤其是意识模糊和头痛等轻微改。还可发生短暂性局灶性神经系统表现(如言语困难或短暂麻木及无力)、癫痫发作及昏迷。CT等影像学检查，其结果通常正常，但也可能显示与可逆性后部脑白质病综合征。

●胃肠道症状–获得性TTP患者中常见胃肠道症状，可能包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻。

●肾功能不全–TTP患者可发生肾功能不全，但罕见无尿和急性肾衰竭。在上文提及的针对俄克拉荷马登记系统TTP患者的病例系列研究中，中位血清肌酐水平为1.3mg/dL(μmol/L)。患者的尿液分析结果正常，或可能显示轻度蛋白尿(如1-2g/d)以及极少细胞或管型。这些轻度肾功能不全或无肾功能不全的表现与其他原发性TMA综合征[如ST-HUS、补体介导的TMA或免疫介导的DITMA(如，奎宁所致)]不同，后一类情况下常见急性肾损伤伴无尿。

●心脏症状–TTP患者可能发生心脏受累，但确切发病率可能难以确定。

诊断不需要行组织活检，但如果进行组织活检，其可能显示TMA的典型改变，包括微动脉或毛细血管中形成血小板微血栓，或血管壁内及周围出现玻璃样改变。组织活检没有将TTP与其他原发性TMA相区分的特异性表现。

诊断性评估—当患者出现MAHA和血小板减少症、伴或不伴器官受累症状且没有其他临床明显的病因时，应怀疑为TTP。包括MAHA和血小板减少，伴LDH明显升高、间接胆红素升高及Coombs试验阴性。通常可观察到ADAMTS13严重缺乏且存在抑制因子，但是通常情况下这种结果并非立即可获得，推定诊断为获得性TTP时不需要该结果。肌酐可能正常或升高。凝血试验结果几乎都正常，但严重器官缺血可能引起弥漫性血管内凝血（DIC）。

现已设计出了一种评分系统(PLASMIC评分)用于预测成人ADAMTS13活性小于10%的可能性(以支持TTP诊断)。以下每项特征的评分均计1分：

●血小板计数小于30,/μL

●溶血(定义为网织红细胞计数2.5%、结合珠蛋白无法测得或间接胆红素2mg/dL)

●无活动性癌症

●无实体器官移植或干细胞移植

●平均红细胞容积(meancorpuscularvolume,MCV)小于90fL

●国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR)小于1.5

●肌酐小于2.0mg/dL

PLASMIC评分较高(6-7分)可预测ADAMTS13活性小于10%，其敏感性约为91%；此方法优于临床判断。PLASMIC评分较低(0-4分)提示ADAMTS13活性并非小于10%，其特异性约为99%。如果PLASMIC评分介于上述两个评分的中间(4-5分)，则预测其他疾病，例如DITMA、DIC或HUS。评分为6-7分也与生存状况改善相关，这与TTP的诊断相一致。在适当的临床情况下，发现MAHA伴血小板减少以及ADAMTS13严重缺乏和存在抑制因子已足以推定诊断获得性TTP。

确诊—在适当的临床情况下(例如，患者存在MAHA和血小板减少且对PEX治疗有反应)，发现ADAMTS13严重缺乏(如活性正常活性的10%)且存在ADAMTS13抑制因子(自身抗体)即可确诊获得性TTP。

治疗：

血浆置换—一旦明确诊断，需立即立即开始给予血浆置换治疗，而不是仅采用血浆输注和/或免疫抑制治疗。在治疗TTP过程中，血浆置换被认为能补充ADAMTS13和去除抑制ADAMTS13活性的自身抗体以及任何残留的超大VWF多聚体，从而发挥作用。纠正ADAMTS13缺乏，继而恢复超大VWF多聚体的正常裂解，防止微血管血栓形成，并逆转器官损伤的症状。每次血浆置换的推荐用量是一个估算的血浆量(约40mL/kg体重)。血浆置换应每日进行，直至患者恢复。

糖皮质激素—对于推定诊断为获得性TTP的患者，我们建议，在血浆置换的基础上常规添加糖皮质激素，以此作为初始治疗。其理论基础是，糖皮质激素可通过在其他自身免疫性疾病中的类似作用机制来减少ADAMTS13抑制物(自身抗体)的产生。减少细胞因子产生或减少自身抗体介导的ADAMTS13清除等其他作用也可能是糖皮质激素发挥疗效的原因。典型的剂量是口服泼尼松(一日1mg/kg，口服)；对于较严重受累的患者，甲泼尼龙静脉给药(一日2-4次，一次mg)可能是恰当的。对于具有胃肠道症状而可能无法摄入或吸收口服药物的患者，可选择静脉给药。当血小板计数开始上升时，糖皮质激素剂量减至泼尼松一日1mg/kg，当确定血小板计数的恢复在停用血浆置换后仍能持续，且中心静脉导管已移除(一般为5-7日)时，糖皮质激素可在2-3周内逐渐减量至停药。如果血小板计数在3-4日内没有上升，可考虑应用更高剂量的糖皮质激素(如，甲泼尼龙，一日0mg，连用3日)。

利妥昔单抗—利妥昔单抗是一种针对CD20的嵌合单克隆抗体(CD20是成熟B细胞而不是浆细胞的一种细胞表面蛋白)，在多种自身免疫性疾病中作为免疫抑制剂使用。

出血/血小板输注—尽管TTP患者存在严重的血小板减少，但其发生有临床意义的出血罕见。除非患者发生了具有临床意义的出血或者需要进行可能导致大量出血的侵入性操作，否则我们不会使用血小板输注来纠正血小板减少，研究发现输注血小板患者发生动脉血栓形成的可能性更高。

抗VWF抗体(caplacizumab)—超大VWF多聚体与血小板结合被认为是获得性TTP中小血管微血栓形成的原因，阻断VWF-血小板的相互作用预计可以阻断这一过程。caplacizumab与治疗期间TTP恶化发生率降低相关，停止治疗后TTP恶化发生率更多，这提示caplacizumab对抗ADAMTS13抗体水平的作用缺乏。caplacizumab组有更高的出血风险，这与caplacizumab阻断VWF-血小板结合的机制相关。

遗传性血栓性血小板减少症

遗传性TTP这一术语来指代遗传性ADAMTS13基因突变导致严重ADAMTS13缺陷(活性通常检测不到)。这种疾病也被称为先天性TTP、继承性TTP、家族性TTP和Upshaw-Schulman综合征(Upshaw-Schulmansyndrome,USS)。

遗传学—遗传性TTP是常染色体隐性遗传疾病。ADAMTS13基因的两个等位基因都必须出现问题才可造成足以引起遗传性TTP临床综合征的严重缺陷。遗传性TTP占所有TTP的比例不足5%；超过95%为获得性自身免疫性TTP。患病率似乎没有族群、种族或地理差异。

急性发作起病特征—急性发作时，遗传性TTP患者可有与获得性TTP患者相似的发病症状，但遗传性TTP常在新生儿或儿童期发病。在成年人中，妊娠期发病较常见。急性发作的典型特点是无法用其他原因来解释的血小板减少和MAHA；

实验室结果—遗传性TTP急性发作时的实验室检查结果总是包括血小板减少和MAHA，MAHA特点为外周血涂片上可见裂体红细胞；这些结果与获得性TTP和其他原发性TMA是一样的。MAHA患者中存在溶血的证据，包括间接胆红素升高、乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)升高和直接抗球蛋白(Coombs)试验(directantiglobulintest,DAT)阴性。遗传性TTP中血清肌酐水平可能会增加，类似于获得性TTP。ADAMTS13检测显示为非抑制物性严重缺陷。

治疗—遗传性TTP是一种终身疾病。主要的治疗问题包括如下：

血浆输注—进行血浆输注，以补充缺乏活性的ADAMTS13酶。尽管在怀疑获得性TTP而使用血浆置换时，其可有效替换ADAMTS13，因为遗传性TTP患者并没有需要去除的ADAMTS13抑制物，所以不需要进行血浆置换。血小板计数可反映TTP活动性。如果血小板计数,/μL，必须要假定TTP处于活动期且正发生微血管血栓形成；这种情况下，需进行血浆输注以补充ADAMTS13。与获得性TTP患者相比，遗传性TTP患者在血浆输注后会出现迅速和完全的缓解。血小板计数通常可在血浆输注后的1-2日内上升。遗传性TTP是一种终身疾病，一些患者可能终身需要通过ADAMTS13补充来进行预防性治疗。预防性血浆输注为每2周输注10-15mL/kg血浆。对于普通身材成人，这种剂量相当于2-3个单位血浆(-mL)。